Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky jednorázové vzestupné dávky HSK31858 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku 18 až 55 let (včetně) při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2, s tělesnou hmotností ≥ 50 kg při screeningu.
4. Být nekuřák (včetně tabáku, elektronických cigaret a marihuany) alespoň 1 měsíc před prvním podáním studijního léku.

5. Lékařsky zdravý bez klinicky významných abnormalit při screeningu a před podáním dávky v den 1, včetně:

   1. Fyzikální vyšetření bez jakýchkoli klinicky relevantních nálezů.
   2. Systolický krevní tlak v rozmezí 90 až 140 mmHg a diastolický krevní tlak v rozmezí 50 až 90 mmHg po 5 minutách v poloze na zádech.
   3. Tepová frekvence v rozmezí 50 až 100 tepů za minutu po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech.
   4. Tělesná teplota mezi 35,0 °C a 37,7 °C.
   5. Žádné klinicky významné nálezy v chemii séra, hematologii, koagulaci a analýze moči, jak se zkoušející domníval.

6. Konvenční 12svodový záznam EKG v triplikátech (průměr trojitých měření bude použit ke stanovení způsobilosti při screeningu a před podáním dávky v den 1) v souladu s normálním srdečním vedením a funkcí, včetně:

   • Normální sinusový rytmus s HR mezi 50 a 100 bpm včetně.
   • QT interval korigovaný metodou Fridericia (QTcF) mezi 350 až 450 ms pro muže a 350 až 470 ms pro ženy včetně.
   • Trvání QRS < 120 msec.
   • PR interval ≤ 210 msec.
   • Morfologie elektrokardiogramu konzistentní se zdravým srdečním komorovým vedením a normálním rytmem a s měřením QT intervalu.
   • Žádná rodinná anamnéza syndromu krátkého nebo dlouhého QT.
   • Bez anamnézy rizikových faktorů pro torsade de pointes nebo diagnózy.

7. Ženy ve fertilním věku musí být netěhotné a nekojící a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou dvojitou antikoncepci od Screeningu po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce, včetně období sledování. Dvojitá antikoncepce je definována jako kondom A jedna další forma z následujících:

   • Zavedená hormonální antikoncepce (OCP, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony).
   • Vaginální kroužek nebo IUD.
   • Zdokumentovaný důkaz chirurgické sterilizace alespoň 6 měsíců před screeningem (např. uzávěr vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie u žen nebo vazektomie u mužů [s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermatu v spermatu] poskytnutý muži společník je jediným společníkem).

   Ženy, které nejsou ve fertilním věku, musí být po menopauze ≥ 12 měsíců. Postmenopauzální stav bude potvrzen testováním hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/l při screeningu u žen s amenoreou. Nárok budou mít i ženy, které se zdržují heterosexuálního styku.

   Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou považovány za vysoce účinné metody antikoncepce. Úplná abstinence subjektu po dobu trvání studie a 1 měsíc po poslední studijní léčbě je přijatelná.

   Ženy, které jsou ve vztahu stejného pohlaví, nemusí používat antikoncepci.

   WOCBP musí mít negativní těhotenský test při screeningu a 1. den a musí být ochoten podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie.

8. Muži musí být chirurgicky sterilní (> 30 dní od vazektomie bez životaschopných spermií), abstinentní, nebo pokud mají sexuální vztah s WOCBP, musí být subjekt a jeho partner chirurgicky sterilní (např. bilaterální ooforektomie) nebo použitím přijatelné, vysoce účinné antikoncepční metody od Screeningu až do ukončení studie, včetně období sledování. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují používání kondomů a používání účinné antikoncepce pro partnerku, která zahrnuje: OCP, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo IUD. Subjekty s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) jsou způsobilé, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl. Muži nesmí darovat spermie po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
9. Mít vhodný žilní přístup pro odběr krve.
10. Buďte ochotni a schopni vyhovět všem hodnocením studie a dodržovat harmonogram a omezení protokolu.
11. Subjekty nesmí mít žádná relevantní dietní omezení a být ochotni konzumovat standardní jídla poskytovaná během období porodu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo neurologického onemocnění, včetně jakéhokoli akutního onemocnění nebo chirurgického zákroku během posledních 3 měsíců, které PI určil jako klinicky relevantní.
2. Primární diagnóza chronické obstrukční plicní nemoci nebo astmatu, jak je považováno zkoušejícím.

3. Subjekty mají zvýšené riziko infekce:

   1. Anamnéza a/nebo přítomnost tuberkulózy (TB).
   2. Tělesná teplota > 37,7℃.
   3. Počet neutrofilů v krvi <1,7 × 109/l nebo počet bílých krvinek < 4,0 × 109/l (screening a den -1).
   4. Patří do vysoce rizikové skupiny (tj. muži, kteří měli nechráněný sex s muži, ženy, které měly sex bez kondomu s muži, kteří mají sex s muži, lidé, kteří měli sex bez kondomu s osobou, která žila nebo cestovala v Africe lidé, kteří injekčně užívají drogy, lidé, kteří měli sex bez kondomu s někým, kdo injekčně užíval drogy, lidé, kteří chytili jinou sexuálně přenosnou infekci, lidé, kteří dostali krevní transfuzi v Africe, východní Evropě, zemích bývalý Sovětský svaz, Asie nebo střední a jižní Amerika) na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) během posledních 6 měsíců.
   5. Jiné latentní nebo chronické infekce (např. opakující se sinusitida, genitální nebo oční herpes, infekce močových cest) nebo s rizikem infekce (operace, trauma nebo závažná infekce) do 3 měsíců od screeningu nebo kožní abscesy v anamnéze do 3 měsíců od screeningu .
   6. Klinicky významná infekce dolních cest dýchacích neustoupila během 4 týdnů před screeningem, jak bylo stanoveno pomocí PI.
   7. Dobrovolníci s aktivním maligním nebo neoplastickým onemocněním v předchozích 5 letech jiným než povrchový bazaliom.
   8. Anamnéza onemocnění naznačující abnormální imunitní funkci nebo použití nebo plány na použití systémových imunosupresiv (např. kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin, cyklosporin) nebo imunomodulačních léků (např. interferon) během studie nebo během 4 měsíců před prvním podáním studijního léku.
   9. Dobrovolníci, kteří dostali živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před podáním dávky.
   10. Vysoce citlivý C-reaktivní protein > horní hranice normálu (ULN) při screeningu a v den -1.

4. U některých jedinců, kterým chybí funkční enzym dipeptidylpeptidáza 1 (DPP1), bylo popsáno, že mají periodontitidu a palmoplantární hyperkeratózu:

   1. Subjekty se známkami současné gingivitidy/parodontitidy. Hodnocení gingivy (prohlídkou) provede dentální hygienistka nebo vyškolený studijní lékař.
   2. Subjekty s anamnézou hyperkeratózy nebo erytému na dlaních nebo chodidlech.
5. Výsledky jaterních testů (tj. aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT] a gama-glutamyltransferáza [GGT]) a celkový bilirubin se zvýšily více než 1,2krát nad ULN.
6. Pozitivní výsledky testů na aktivní protilátky proti HIV, povrchovému antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo viru hepatitidy C (HCV) (Abs).
7. Přítomnost nebo následky gastrointestinálních, jaterních, ledvinových nebo jiných stavů, o kterých je známo, že interferují s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
8. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérového kreatininu více než 1,5krát nad ULN.
9. Anamnéza zneužívání alkoholu během 12 měsíců před prvním podáním studovaného léku nebo pozitivním dechovým testem na alkohol. Pravidelná konzumace alkoholu je definována jako > 21 jednotek alkoholu za týden (kde 1 jednotka = 284 ml piva, 25 ml 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína). Subjekt není ochoten abstinovat od alkoholu počínaje 48 hodinami před přijetím do CRU a během období hospitalizace.
10. Anamnéza zneužívání návykových látek během 12 měsíců před prvním podáním studovaného léku nebo pozitivní výsledky testů na drogy. Subjekty s pozitivní toxikologií Screeningový panel (test moči včetně kvalitativní identifikace barbiturátů, THC, amfetaminů, benzodiazepinů, opiátů a kokainu).
11. Použití jakéhokoli léku na předpis nebo volně prodejného léku (včetně rostlinných produktů, dietních pomůcek a hormonálních doplňků) během 14 dnů nebo 5 poločasů léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním léku ve studii, s výjimkou příležitostného použití paracetamolu. Použití jakéhokoli IP nebo zkušebního zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo 5 poločasů produktu (podle toho, co je nejdelší).
12. Prokázané klinicky významné (vyžadovaný zásah, např. návštěva pohotovosti, podání adrenalinu), alergické reakce (např. reakce na jídlo, léky nebo atopické reakce, astmatické epizody), které by podle názoru zkoušejícího narušovaly schopnost dobrovolníka zúčastnit se soud.
13. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
14. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test v séru při Screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči s potvrzujícím těhotenským testem v séru v den -1.
15. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před randomizací nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léčiva.
16. Účast v další výzkumné klinické studii během 60 dnů před prvním podáním léku ve studii a účast ve více než 4 výzkumných studiích léků během 1 roku před Screeningem.
17. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru PI učinily dobrovolníka nevhodným pro tuto studii, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nesouladu s jakýmikoli požadavky studie.
18. Je zaměstnancem Vyšetřovatele nebo Sponzora nebo přímým příbuzným Vyšetřovatele.
19. Těhotné nebo kojící při screeningu nebo plánující otěhotnět (sama nebo partnerka) kdykoli během studie, včetně období následného sledování.
20. Život ohrožující infekce v anamnéze (např. meningitida).
21. Infekce vyžadující parenterální antibiotika během 6 měsíců před screeningem.
22. Zdraví dobrovolníci s tetováním.
23. Použití jakéhokoli IP nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo 5 poločasů produktu (podle toho, co je nejdelší) nebo účast ve více než 4 výzkumných studiích léčiv během 1 roku před Screeningem.