Uno studio sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di una singola dose ascendente di HSK31858 in volontari sani

Criterio di inclusione:

1. Deve aver fornito il consenso informato scritto prima di svolgere qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, inclusi possibili rischi ed effetti avversi.
2. Maschi e femmine adulti, dai 18 ai 55 anni (inclusi) allo Screening.
3. Indice di massa corporea ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2, con un peso corporeo ≥ 50 kg allo Screening.
4. Essere non fumatori (inclusi tabacco, sigarette elettroniche e marijuana) per almeno 1 mese prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

5. Sano dal punto di vista medico senza anomalie clinicamente significative allo screening e pre-dosaggio il giorno 1, tra cui:

   1. Esame obiettivo senza risultati clinicamente rilevanti.
   2. Pressione arteriosa sistolica compresa tra 90 e 140 mmHg e pressione arteriosa diastolica compresa tra 50 e 90 mmHg dopo 5 minuti in posizione supina.
   3. Frequenza cardiaca compresa tra 50 e 100 bpm dopo 5 minuti di riposo in posizione supina.
   4. Temperatura corporea, compresa tra 35,0°C e 37,7°C.
   5. Nessun risultato clinicamente significativo nei test di chimica del siero, ematologia, coagulazione e analisi delle urine come ritenuto dallo sperimentatore.

6. Registrazione convenzionale dell'ECG a 12 derivazioni in triplice copia (la media delle misurazioni in triplicato verrà utilizzata per determinare l'idoneità allo screening e pre-dose il giorno 1) coerente con la normale conduzione e funzione cardiaca, tra cui:

   • Ritmo sinusale normale con frequenza cardiaca compresa tra 50 e 100 bpm inclusi.
   • Intervallo QT corretto utilizzando il metodo Fridericia (QTcF) tra 350 e 450 msec per i soggetti di sesso maschile e tra 350 e 470 msec per i soggetti di sesso femminile, inclusi.
   • Durata QRS < 120 msec.
   • Intervallo PR di ≤ 210 msec.
   • Morfologia dell'elettrocardiogramma coerente con conduzione ventricolare cardiaca sana e ritmo normale e con misurazione dell'intervallo QT.
   • Nessuna storia familiare di sindrome del QT corto o lungo.
   • Nessuna storia di fattori di rischio per torsione di punta o diagnosi.

7. Le donne in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento e devono utilizzare una contraccezione doppia accettabile e altamente efficace dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose, compreso il periodo di follow-up. La doppia contraccezione è definita come un preservativo E un'altra forma di quanto segue:

   • Contraccezione ormonale consolidata (OCP, ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili).
   • Un anello vaginale o uno IUD.
   • Prove documentate di sterilizzazione chirurgica almeno 6 mesi prima dello screening (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale per le donne o vasectomia per gli uomini [con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nello sperma] a condizione che il maschio socio è socio unico).

   Le donne non in età fertile devono essere in postmenopausa da ≥12 mesi. Lo stato postmenopausale sarà confermato attraverso il test dei livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L allo Screening per le donne amenorroiche. Saranno ammissibili anche le donne che sono astinenti dai rapporti eterosessuali.

   L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono considerati metodi altamente efficaci di controllo delle nascite. L'astinenza completa del soggetto per la durata dello studio e per 1 mese dopo l'ultimo trattamento in studio è accettabile.

   I soggetti di sesso femminile che hanno relazioni omosessuali non sono tenuti a utilizzare la contraccezione.

   Il WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 ed essere disposto a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio.

8. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili (> 30 giorni dalla vasectomia senza sperma vitale), astinenti o, se impegnati in rapporti sessuali con un WOCBP, il soggetto e il suo partner devono essere chirurgicamente sterili (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o utilizzando un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up. Metodi contraccettivi accettabili includono l'uso di preservativi e l'uso di un contraccettivo efficace per la partner femminile che includa: OCP, ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili, un anello vaginale o uno IUD. I soggetti con partner dello stesso sesso (astinenza da rapporti penieno-vaginali) sono ammissibili quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. I maschi non devono donare lo sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.
10. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le valutazioni dello studio e aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.
11. I soggetti non devono avere restrizioni dietetiche rilevanti ed essere disposti a consumare pasti standard forniti durante il periodo di reclusione.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di significative malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche, inclusa qualsiasi malattia acuta o intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi determinato dal PI come clinicamente rilevante.
2. Una diagnosi primaria di broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma come ritenuto dallo sperimentatore.

3. I soggetti hanno un aumentato rischio di infezione:

   1. Storia e/o presenza di tubercolosi (TB).
   2. Temperatura corporea > 37,7℃.
   3. Conta dei neutrofili nel sangue <1,7 × 109/L o conta dei globuli bianchi <4,0 × 109/L (screening e giorno -1).
   4. Fa parte di un gruppo ad alto rischio (ovvero uomini che hanno avuto rapporti sessuali non protetti con uomini, donne che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, persone che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con una persona che ha vissuto o viaggiato in Africa, persone che si iniettano droghe, persone che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con qualcuno che si è iniettato droghe, persone che hanno contratto un'altra infezione sessualmente trasmissibile, persone che hanno ricevuto una trasfusione di sangue mentre si trovavano in Africa, nell'Europa orientale, nei paesi ex Unione Sovietica, Asia o America centrale e meridionale) per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli ultimi 6 mesi.
   5. Altre infezioni latenti o croniche (ad es. sinusite ricorrente, herpes genitale o oculare, infezione del tratto urinario) o a rischio di infezione (chirurgia, trauma o infezione significativa) entro 3 mesi dallo screening o anamnesi di ascessi cutanei entro 3 mesi dallo screening .
   6. Infezione del tratto respiratorio inferiore clinicamente significativa non risolta entro 4 settimane prima dello screening, come determinato dal PI.
   7. Volontari con tumore maligno attivo o malattia neoplastica negli ultimi 5 anni diversi dal carcinoma basocellulare superficiale.
   8. - Storia della malattia che suggerisce una funzione immunitaria anormale o l'uso o prevede di utilizzare immunosoppressori sistemici (ad esempio corticosteroidi, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o farmaci immunomodulanti (ad esempio interferone) durante lo studio o entro 4 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
   9. Volontari che hanno ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la somministrazione.
   10. Proteina C-reattiva ad alta sensibilità > limite superiore della norma (ULN) allo screening e al giorno -1.

4. Alcuni soggetti privi dell'enzima dipeptidil peptidasi 1 (DPP1) funzionale sono stati descritti come affetti da parodontite e ipercheratosi palmoplantare:

   1. Soggetti con segni di gengivite/parodontite in atto. La valutazione gengivale (mediante ispezione) sarà eseguita da un igienista dentale o da un medico dello studio qualificato.
   2. Soggetti con una storia di ipercheratosi o eritema nei palmi delle mani o nelle piante dei piedi.
5. I risultati dei test di funzionalità epatica (ad esempio, aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] e gamma glutamil transferasi [GGT]) e la bilirubina totale sono aumentati di oltre 1,2 volte al di sopra dell'ULN.
6. Risultati positivi del test per HIV attivo, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi (Abs) del virus dell'epatite C (HCV).
7. Presenza o sequele di disturbi gastrointestinali, epatici, renali o di altro tipo noti per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
8. Clearance stimata della creatinina (CrCl) < 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica superiore di 1,5 volte al di sopra dell'ULN.
9. Storia di abuso di alcol entro 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio o test dell'alcool positivo. Consumo regolare di alcol definito come > 21 unità alcoliche a settimana (dove 1 unità = 284 ml di birra, 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml). Il soggetto non è disposto ad astenersi dall'alcol a partire da 48 ore prima dell'ammissione alla CRU e durante il periodo di reclusione.
10. Storia di abuso di sostanze nei 12 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio o risultati positivi ai test antidroga. Soggetti con pannello di screening tossicologico positivo (test delle urine che include l'identificazione qualitativa di barbiturici, THC, anfetamine, benzodiazepine, oppiacei e cocaina).
11. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione o da banco (inclusi prodotti a base di erbe, coadiuvanti dietetici e integratori ormonali) entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo. Utilizzo di qualsiasi IP o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o 5 emivite del prodotto (a seconda di quale sia la più lunga).
12. Reazioni allergiche dimostrate clinicamente significative (intervento richiesto, ad esempio, visita al pronto soccorso, somministrazione di epinefrina) (ad esempio, cibo, farmaci o reazioni atopiche, episodi asmatici) che, a parere dello sperimentatore, interferirebbero con la capacità del volontario di partecipare al prova.
13. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio.
14. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero positivo allo Screening o un test di gravidanza sulle urine positivo con test di gravidanza su siero di conferma il giorno -1.
15. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della randomizzazione, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
16. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica sperimentale entro 60 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e partecipazione a più di 4 studi sui farmaci sperimentali entro 1 anno prima dello screening.
17. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a parere del PI, renderebbe il volontario inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo dello studio o la probabilità di non conformità con qualsiasi requisito dello studio.
18. È un dipendente di uno Sperimentatore o Sponsor o un parente stretto di uno Sperimentatore.
19. - Gravidanza o allattamento allo Screening o pianificazione di una gravidanza (sé o partner) in qualsiasi momento durante lo studio, compreso il periodo di follow-up.
20. Storia di infezione pericolosa per la vita (ad es. Meningite).
21. Infezioni che richiedono antibiotici parenterali nei 6 mesi precedenti lo screening.
22. Volontari sani con tatuaggi.
23. Uso di qualsiasi PI o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello Screening, o 5 emivite del prodotto (qualunque sia la più lunga) o partecipazione a più di 4 studi sui farmaci sperimentali entro 1 anno prima dello Screening.