健康志愿者单次递增剂量 HSK31858 的安全性、耐受性和药代动力学研究

纳入标准：

1. 在进行任何与研究相关的活动之前必须获得书面知情同意，并且必须能够理解试验的全部性质和目的，包括可能的风险和不利影响。
2. 筛选时年龄在 18 至 55 岁（含）之间的成年男性和女性。
3. 体重指数 ≥ 18.0 且 ≤ 30.0 kg/m2，筛选时体重 ≥ 50 kg。
4. 在第一次研究药物给药前至少 1 个月不吸烟（包括烟草、电子香烟和大麻）。

5. 在第 1 天的筛选和给药前身体健康，没有临床显着异常，包括：

   1. 体检无任何临床相关发现。
   2. 仰卧位 5 分钟后收缩压在 90 至 140 mmHg 范围内，舒张压在 50 至 90 mmHg 范围内。
   3. 仰卧休息 5 分钟后心率在 50 至 100 bpm 范围内。
   4. 体温，介于 35.0°C 和 37.7°C 之间。
   5. 研究者认为在血清化学、血液学、凝血和尿液分析测试中没有临床显着发现。

6. 一式三份的常规 12 导联心电图记录（三次测量的平均值将用于确定第 1 天筛选和给药前的资格）与正常心脏传导和功能一致，包括：

   • 心率在 50 到 100 bpm 之间（含）的正常窦性心律。
   • 使用 Fridericia 方法 (QTcF) 校正的 QT 间期男性受试者为 350 至 450 毫秒，女性受试者为 350 至 470 毫秒，包括端值。
   • QRS 持续时间 < 120 毫秒。
   • PR 间期≤ 210 毫秒。
   • 心电图形态与健康的心室传导和正常节律一致，并与 QT 间期测量结果一致。
   • 没有短或长 QT 综合征的家族史。
   • 没有尖端扭转型室性心动过速或诊断的危险因素史。

7. 有生育能力的女性必须未怀孕且未哺乳，并且必须使用可接受的、高效的双重避孕措施，从筛选到最后一次给药后至少 30 天，包括随访期。 双重避孕被定义为避孕套和以下另一种形式：

   • 建立激素避孕法（OCPs，长效植入激素，注射激素）。
   • 阴道环或宫内节育器。
   • 筛选前至少 6 个月的手术绝育记录证据（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术或女性双侧卵巢切除术或男性输精管切除术 [具有精液中无精子的适当输精管切除术后文件]，提供男性合伙人是唯一合伙人）。

   没有生育能力的女性必须绝经 ≥ 12 个月。 绝经后状态将通过在筛查闭经女性受试者时检测卵泡刺激素 (FSH) 水平≥ 40 IU/L 来确认。 禁止异性性交的女性也有资格。

   定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断不被认为是非常有效的节育方法。 受试者在研究期间和最后一次研究治疗后 1 个月内完全戒断是可以接受的。

   处于同性关系中的女性受试者不需要使用避孕措施。

   WOCBP 必须在筛选和第 1 天进行阴性妊娠试验，并愿意在整个研究过程中根据需要进行额外的妊娠试验。

8. 男性受试者必须手术绝育（输精管切除术后 > 30 天且无活精子）、禁欲，或者如果与 WOCBP 发生性关系，则受试者及其伴侣必须手术绝育（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）或使用可接受的、高效的避孕方法从筛选到研究完成，包括随访期。 可接受的避孕方法包括使用避孕套和为女性伴侣使用有效的避孕药具，包括：OCP、长效植入激素、注射激素、阴道环或宫内节育器。 具有同性伴侣（避免阴茎-阴道性交）的受试者符合条件，前提是这是他们的首选和通常的生活方式。 男性不得在最后一剂研究药物后至少 90 天内捐献精子。
9. 有合适的静脉通路进行血液采样。
10. 愿意并能够遵守所有研究评估并遵守协议时间表和限制。
11. 受试者必须没有相关的饮食限制，并且愿意在分娩期间食用提供的标准膳食。

排除标准：

1. 有重大心血管、肺、肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、免疫、皮肤病或神经系统疾病的病史或存在，包括过去 3 个月内由 PI 确定为临床相关的任何急性疾病或手术。
2. 研究者认为的慢性阻塞性肺病或哮喘的初步诊断。

3. 受试者感染风险增加：

   1. 结核病 (TB) 病史和/或存在。
   2. 体温 > 37.7℃。
   3. 血液中性粒细胞计数 <1.7 × 109/L，或白细胞计数 < 4.0×109/L（筛选和第 -1 天）。
   4. 属于高危人群（即，与男性发生过无保护性行为的男性、未使用安全套与男性发生过性行为的女性、与男性发生过性行为的人、未使用安全套与曾经生活或旅行过的人发生过性行为的人在非洲，注射吸毒者、在没有安全套的情况下与注射吸毒者发生性行为的人、感染另一种性传播感染的人、在非洲、东欧、非洲国家接受过输血的人前苏联、亚洲或中美洲和南美洲）在过去 6 个月内感染过人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
   5. 其他潜伏或慢性感染（例如，复发性鼻窦炎、生殖器或眼部疱疹、尿路感染）或在筛选后 3 个月内有感染风险（手术、外伤或严重感染），或筛选后 3 个月内有皮肤脓肿病史.
   6. 临床上显着的下呼吸道感染在筛选前 4 周内未解决，如 PI 所确定。
   7. 除浅表性基底细胞癌外，在过去 5 年中患有活动性恶性肿瘤或肿瘤性疾病的志愿者。
   8. 疾病史表明免疫功能异常或使用或计划使用全身免疫抑制药（例如，皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素）或免疫调节药物（例如，干扰素）在研究期间或首次研究药物给药前 4 个月内。
   9. 在给药前 4 周内接受过活疫苗或减毒活疫苗的志愿者。
   10. 筛选时和第 -1 天的高灵敏度 C 反应蛋白 > 正常值上限 (ULN)。

4. 一些缺乏功能性二肽基肽酶 1 (DPP1) 酶的受试者被描述为患有牙周炎和掌跖角化过度症：

   1. 有当前牙龈炎/牙周炎迹象的受试者。 牙龈评估（通过检查）将由牙科保健员或受过培训的研究医师进行。
   2. 有手掌或脚底角化过度或红斑病史的受试者。
5. 肝功能测试结果（即天冬氨酸氨基转移酶 [AST]、丙氨酸氨基转移酶 [ALT] 和γ-谷氨酰转移酶 [GGT]）和总胆红素升高超过 ULN 1.2 倍。
6. 活动性 HIV、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 (Abs) 的阳性检测结果。
7. 存在或有胃肠道、肝脏、肾脏或其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病的后遗症。
8. 使用 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 (CrCl) < 60 mL/min 或血清肌酐高于 ULN 1.5 倍以上。
9. 首次研究药物给药前 12 个月内有酗酒史或酒精呼气试验呈阳性。 经常饮酒定义为每周 > 21 个酒精单位（其中 1 个单位 = 284 毫升啤酒、25 毫升 40% 烈酒或一杯 125 毫升葡萄酒）。 受试者在进入 CRU 前 48 小时和隔离期间不愿戒酒。
10. 首次研究药物给药前 12 个月内有药物滥用史或药物测试结果呈阳性。 毒理学筛查小组呈阳性的受试者（尿液检查包括巴比妥类药物、四氢大麻酚、苯丙胺类药物、苯二氮卓类药物、阿片类药物和可卡因的定性鉴定）。
11. 在第一次研究药物给药之前的 14 天内或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过任何处方药或非处方药（包括草药产品、饮食辅助剂和激素补充剂），偶尔使用除外扑热息痛。 在筛选前 30 天内或产品的 5 个半衰期（以最长者为准）内使用任何 IP 或研究性医疗设备。
12. 证明有临床意义（需要干预，例如，急诊室就诊、肾上腺素给药）过敏反应（例如，食物、药物或特应性反应、哮喘发作），研究者认为这会干扰志愿者参与试验的能力审判。
13. 已知对任何研究药物成分过敏。
14. 对于有生育能力的女性，筛选时血清妊娠试验阳性或第 -1 天尿妊娠试验阳性并确认血清妊娠试验。
15. 在首次研究药物给药前 30 天内捐献血液或血浆，或在随机分组前 30 天内全血丢失超过 500 mL，或在首次研究药物给药后 1 年内接受输血。
16. 在第一次研究药物给药前 60 天内参与另一项研究性临床试验，并在筛选前 1 年内参与超过 4 项研究性药物研究。
17. PI 认为会使志愿者不适合本研究的任何其他情况或先前治疗，包括无法完全配合研究方案的要求或不遵守任何研究要求的可能性。
18. 是研究者或申办者的雇员或研究者的直系亲属。
19. 在研究期间的任何时间（包括随访期）在筛选时怀孕或哺乳或计划怀孕（自己或伴侣）。
20. 危及生命的感染史（例如脑膜炎）。
21. 筛选前 6 个月内需要肠外抗生素的感染。
22. 有纹身的健康志愿者。
23. 在筛选前 30 天内使用任何 IP 或研究性医疗设备，或产品的 5 个半衰期（以最长者为准）或在筛选前 1 年内参与超过 4 项研究性药物研究。