En studie av säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för enstaka stigande doser av HSK31858 hos friska frivilliga

Inklusionskriterier:

1. Måste ha gett skriftligt informerat samtycke innan någon studierelaterade aktiviteter utförs och måste kunna förstå hela karaktären och syftet med försöket, inklusive möjliga risker och negativa effekter.
2. Vuxna män och kvinnor, 18 till 55 år (inklusive) vid screening.
3. Body mass index ≥ 18,0 och ≤ 30,0 kg/m2, med en kroppsvikt ≥ 50 kg vid screening.
4. Var icke-rökare (inklusive tobak, e-cigaretter och marijuana) i minst 1 månad före första studieläkemedlets administrering.

5. Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta avvikelser vid screening och fördosering på dag 1, inklusive:

   1. Fysisk undersökning utan några kliniskt relevanta fynd.
   2. Systoliskt blodtryck i intervallet 90 till 140 mmHg och diastoliskt blodtryck i intervallet 50 till 90 mmHg efter 5 minuter i ryggläge.
   3. Puls i intervallet 50 till 100 slag/min efter 5 minuters vila i ryggläge.
   4. Kroppstemperatur, mellan 35,0°C och 37,7°C.
   5. Inga kliniskt signifikanta fynd i serumkemi, hematologi, koagulation och urinanalys enligt utredarens bedömning.

6. Konventionell 12-avlednings EKG-registrering i tre exemplar (medelvärdet av tredubbla mätningar kommer att användas för att bestämma lämplighet vid screening och fördos på dag 1) i överensstämmelse med normal hjärtledning och funktion, inklusive:

   • Normal sinusrytm med HR mellan 50 och 100 bpm, inklusive.
   • QT-intervall korrigerat med Fridericia-metoden (QTcF) mellan 350 till 450 msek för manliga försökspersoner och 350 till 470 msek för kvinnliga försökspersoner, inklusive.
   • QRS-längd på < 120 msek.
   • PR-intervall på ≤ 210 msek.
   • Elektrokardiogrammorfologi överensstämmer med frisk hjärtkammarledning och normal rytm, och med mätning av QT-intervallet.
   • Ingen familjehistoria av kort eller lång QT-syndrom.
   • Ingen historia av riskfaktorer för torsade de pointes eller diagnosen.

7. Kvinnor i fertil ålder måste vara icke-gravida och ammande och måste använda ett acceptabelt, högeffektivt dubbelt preventivmedel från Screening till minst 30 dagar efter sista dosen, inklusive uppföljningsperioden. Dubbel preventivmedel definieras som en kondom OCH en annan form av följande:

   • Etablerade hormonella preventivmedel (OCP, långverkande implanterbara hormoner, injicerbara hormoner).
   • En vaginal ring eller en spiral.
   • Dokumenterade bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 månader före screening (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi för kvinnor eller vasektomi för män [med lämplig post-vasektomi dokumentation av frånvaron av sperma i sperma] gav mannen partner är ensam partner).

   Kvinnor som inte är i fertil ålder måste vara postmenopausala i ≥12 månader. Postmenopausal status kommer att bekräftas genom testning av follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer ≥ 40 IE/L vid screening för amenorroiska kvinnliga försökspersoner. Kvinnor som avstår från heterosexuellt samlag kommer också att vara berättigade.

   Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinenser anses inte vara mycket effektiva metoder för preventivmedel. Försökspersonens fullständiga avhållsamhet under studiens varaktighet och i 1 månad efter den sista studiebehandlingen är acceptabel.

   Kvinnliga försökspersoner som har samkönade relationer behöver inte använda preventivmedel.

   WOCBP måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och dag 1 och vara villig att ta ytterligare graviditetstest efter behov under hela studien.

8. Manliga försökspersoner måste vara kirurgiskt sterila (> 30 dagar efter vasektomi utan livskraftiga spermier), abstinenta, eller om de är engagerade i sexuella relationer med en WOCBP måste försökspersonen och hans partner vara kirurgiskt sterila (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller använda en acceptabel, mycket effektiv preventivmetod från screening tills studien avslutas, inklusive uppföljningsperioden. Acceptabla preventivmetoder inkluderar användningen av kondom och användningen av ett effektivt preventivmedel för den kvinnliga partnern som inkluderar: OCPs, långverkande implanterbara hormoner, injicerbara hormoner, en vaginalring eller en spiral. Försökspersoner med partner av samma kön (avhållsamhet från penis-vaginalt samlag) är berättigade när detta är deras föredragna och vanliga livsstil. Hanar får inte donera spermier under minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
9. Ha lämplig venös tillgång för blodprovstagning.
10. Var villig och kapabel att följa alla studiebedömningar och följa protokollschemat och restriktioner.
11. Försökspersoner får inte ha några relevanta kostrestriktioner och vara villiga att konsumera standardmåltider som tillhandahålls under förlossningsperioden.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller förekomst av betydande kardiovaskulär, lung-, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrina, immunologiska, dermatologiska eller neurologiska sjukdomar, inklusive någon akut sjukdom eller operation inom de senaste 3 månaderna som PI har fastställt vara kliniskt relevanta.
2. En primär diagnos av kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma enligt utredarens bedömning.

3. Försökspersoner har ökad risk för infektion:

   1. Historik och/eller förekomst av tuberkulos (TB).
   2. Kroppstemperatur > 37,7 ℃.
   3. Antal neutrofiler i blodet <1,7 × 109/L, eller antal vita blodkroppar < 4,0 × 109/L (Screening och Dag -1).
   4. Är i högriskgruppen (dvs män som har haft oskyddat sex med män, kvinnor som har haft sex utan kondom med män som har sex med män, personer som har haft sex utan kondom med en person som har bott eller rest i Afrika, personer som injicerar droger, personer som har haft sex utan kondom med någon som har injicerat droger, personer som har fått en annan sexuellt överförbar infektion, personer som har fått en blodtransfusion när de var i Afrika, Östeuropa, länderna i Afrika. före detta Sovjetunionen, Asien eller Central- och Sydamerika) för infektion med humant immunbristvirus (HIV) under de senaste 6 månaderna.
   5. Andra latenta eller kroniska infektioner (t.ex. återkommande bihåleinflammation, genital eller okulär herpes, urinvägsinfektion) eller risk för infektion (kirurgi, trauma eller betydande infektion) inom 3 månader efter screening, eller historia av hudbölder inom 3 månader efter screening .
   6. Kliniskt signifikant infektion i de nedre luftvägarna som inte lösts inom 4 veckor före screening, vilket bestämts av PI.
   7. Frivilliga med aktiv malignitet eller neoplastisk sjukdom under de senaste 5 åren annat än ytligt basalcellscancer.
   8. Sjukdomshistoria som tyder på onormal immunfunktion eller användning av eller planerar att använda systemiska immunsuppressiva (t.ex. kortikosteroider, metotrexat, azatioprin, ciklosporin) eller immunmodulerande mediciner (t.ex. interferon) under studien eller inom 4 månader före den första studieläkemedlets administrering.
   9. Frivilliga som har fått levande eller levande försvagat vaccin under de fyra veckorna före dosering.
   10. Högkänsligt C-reaktivt protein > övre normalgräns (ULN) vid screening och på dag -1.

4. Vissa patienter som saknar funktionellt dipeptidylpeptidas 1 (DPP1) enzym har beskrivits ha parodontit och palmoplantar hyperkeratos:

   1. Försökspersoner med tecken på aktuell gingivit/parodontit. Gingivalutvärdering (genom inspektion) kommer att utföras av en tandhygienist eller utbildad studieläkare.
   2. Patienter med en historia av hyperkeratos eller erytem i handflator eller fotsulor.
5. Leverfunktionstestresultat (d.v.s. aspartataminotransferas [AST], alaninaminotransferas [ALT] och gammaglutamyltransferas [GGT]) och total bilirubin förhöjde mer än 1,2 gånger över ULN.
6. Positiva testresultat för aktiv HIV, hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit C virus (HCV) antikroppar (Abs).
7. Närvaro eller följd av gastrointestinala, lever, njure eller andra tillstånd som är kända för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
8. Beräknad kreatininclearance (CrCl) < 60 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller serumkreatinin mer än 1,5 gånger över ULN.
9. Historik av alkoholmissbruk inom 12 månader före första studieläkemedlets administrering eller positivt alkoholutandningstest. Regelbunden alkoholkonsumtion definieras som > 21 alkoholenheter per vecka (där 1 enhet = 284 ml öl, 25 ml 40 % sprit eller ett 125 ml glas vin). Försökspersonen är ovillig att avstå från alkohol från och med 48 timmar före tillträde till CRU och under förlossningsperioden.
10. Historik om drogmissbruk inom 12 månader före första studieläkemedelsadministrering eller positiva drogtestresultat. Försökspersoner med en positiv toxikologisk screeningpanel (urintest inklusive kvalitativ identifiering av barbiturater, THC, amfetamin, bensodiazepiner, opiater och kokain).
11. Användning av något receptbelagt eller receptfritt läkemedel (inklusive växtbaserade produkter, diethjälpmedel och hormontillskott) inom 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första studieläkemedlets administrering, förutom tillfällig användning av paracetamol. Användning av någon IP eller medicinsk utrustning inom 30 dagar före screening, eller 5 halveringstider av produkten (beroende på vilket som är längst).
12. Påvisade kliniskt signifikanta (krävd intervention, t.ex. akutbesök, adrenalinadministration) allergiska reaktioner (t.ex. mat-, läkemedels- eller atopiska reaktioner, astmatiska episoder) som, enligt utredarens åsikt, skulle störa volontärens förmåga att delta i rättegång.
13. Känd överkänslighet mot någon av studieläkemedlets ingredienser.
14. För fertila kvinnor, ett positivt serumgraviditetstest vid Screening eller ett positivt uringraviditetstest med bekräftande serumgraviditetstest på Dag -1.
15. Donation av blod eller plasma inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller förlust av helblod på mer än 500 ml inom 30 dagar före randomisering, eller mottagande av en blodtransfusion inom 1 år efter första studieläkemedlets administrering.
16. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 60 dagar före den första studieläkemedlets administrering och deltagande i mer än 4 prövningsläkemedelsstudier inom 1 år före screening.
17. Alla andra tillstånd eller tidigare terapier som enligt PI skulle göra den frivilliga olämplig för denna studie, inklusive oförmåga att samarbeta fullt ut med kraven i studieprotokollet eller sannolikheten för att eventuella studiekrav inte uppfylls.
18. Är anställd hos en utredare eller sponsor eller en närmast anhörig till en utredare.
19. Gravid eller ammande vid screening eller planerar att bli gravid (själv eller partner) när som helst under studien, inklusive uppföljningsperioden.
20. Historik med livshotande infektion (t.ex. hjärnhinneinflammation).
21. Infektioner som kräver parenterala antibiotika inom 6 månader före screening.
22. Friska volontärer med tatueringar.
23. Användning av någon IP eller medicinsk utrustning inom 30 dagar före screening, eller 5 halveringstider av produkten (beroende på vilket som är längst) eller deltagande i mer än 4 läkemedelsstudier inom 1 år före screening.