Исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики однократной восходящей дозы HSK31858 у здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. Должен дать письменное информированное согласие до проведения каких-либо действий, связанных с исследованием, и должен быть в состоянии понять весь характер и цель исследования, включая возможные риски и побочные эффекты.
2. Взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) на скрининге.
3. Индекс массы тела ≥ 18,0 и ≤ 30,0 кг/м2, при массе тела ≥ 50 кг при скрининге.
4. Не курить (включая табак, электронные сигареты и марихуану) в течение как минимум 1 месяца до первого приема исследуемого препарата.

5. Здоров с медицинской точки зрения без клинически значимых отклонений при скрининге и до введения дозы в 1-й день, в том числе:

   1. Физикальное обследование без каких-либо клинически значимых результатов.
   2. Систолическое АД в пределах от 90 до 140 мм рт.ст. и диастолическое АД в пределах от 50 до 90 мм рт.ст. через 5 минут в положении лежа.
   3. ЧСС в пределах от 50 до 100 уд/мин после 5-минутного отдыха в положении лежа.
   4. Температура тела от 35,0°С до 37,7°С.
   5. Отсутствие клинически значимых результатов в биохимическом анализе сыворотки, гематологии, коагулограмме и анализе мочи, как считает исследователь.

6. Обычная запись ЭКГ в 12 отведениях в трех повторностях (среднее значение трехкратных измерений будет использоваться для определения приемлемости при скрининге и до введения дозы в 1-й день), согласующаяся с нормальной сердечной проводимостью и функцией, включая:

   • Нормальный синусовый ритм с ЧСС от 50 до 100 уд/мин включительно.
   • Интервал QT, скорректированный с использованием метода Фридериции (QTcF), составлял от 350 до 450 мс для мужчин и от 350 до 470 мс для женщин включительно.
   • Продолжительность комплекса QRS < 120 мсек.
   • Интервал PR ≤ 210 мс.
   • Морфология электрокардиограммы соответствует здоровой сердечной желудочковой проводимости и нормальному ритму, а также измерению интервала QT.
   • Отсутствие в семейном анамнезе синдрома короткого или удлиненного интервала QT.
   • Отсутствие в анамнезе факторов риска пируэтной тахикардии или диагноза.

7. Женщины детородного возраста должны быть небеременными и некормящими, и должны использовать приемлемую, высокоэффективную двойную контрацепцию с момента скрининга и до 30 дней после последней дозы, включая период последующего наблюдения. Двойная контрацепция определяется как презерватив И одна из следующих форм:

   • Установленная гормональная контрацепция (ОК, имплантируемые гормоны длительного действия, инъекционные гормоны).
   • Вагинальное кольцо или ВМС.
   • Документированные доказательства хирургической стерилизации по крайней мере за 6 месяцев до скрининга (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия у женщин или вазэктомия у мужчин [с соответствующей послевазэктомической документацией отсутствия сперматозоидов в сперме] при условии, что мужчина партнер является единственным партнером).

   Женщины, не способные к деторождению, должны находиться в постменопаузе ≥12 месяцев. Постменопаузальный статус будет подтвержден путем определения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 40 МЕ/л при скрининге женщин с аменореей. Женщины, воздерживающиеся от гетеросексуальных контактов, также будут иметь право на участие.

   Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не считаются высокоэффективными методами контроля над рождаемостью. Допустимо полное воздержание субъекта на время исследования и в течение 1 месяца после последнего исследуемого лечения.

   Субъекты женского пола, состоящие в однополых отношениях, не обязаны использовать противозачаточные средства.

   WOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и в первый день и быть готовым пройти дополнительные тесты на беременность по мере необходимости на протяжении всего исследования.

8. Субъекты мужского пола должны быть стерильны хирургически (> 30 дней после вазэктомии без жизнеспособных сперматозоидов), воздерживаться или, если они вступают в сексуальные отношения с WOCBP, субъект и его партнер должны быть стерильны хирургически (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия) или использование приемлемого высокоэффективного метода контрацепции с момента скрининга до завершения исследования, включая период последующего наблюдения. Приемлемые методы контрацепции включают использование презервативов и использование эффективных противозачаточных средств для партнерши, включая: КОК, имплантируемые гормоны длительного действия, инъекционные гормоны, вагинальное кольцо или ВМС. Субъекты с однополыми партнерами (воздержание от полового акта и вагинального полового акта) имеют право на участие, если это их предпочтительный и обычный образ жизни. Мужчины не должны сдавать сперму в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
9. Иметь подходящий венозный доступ для забора крови.
10. Быть готовым и способным выполнять все оценки исследования и придерживаться графика и ограничений протокола.
11. У субъектов не должно быть соответствующих диетических ограничений, и они должны быть готовы потреблять стандартные блюда, предоставляемые в течение периода изоляции.

Критерий исключения:

1. История или наличие значительных сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических или неврологических заболеваний, включая любые острые заболевания или хирургические вмешательства в течение последних 3 месяцев, определенные PI как клинически значимые.
2. Первичный диагноз хронической обструктивной болезни легких или астмы по мнению исследователя.

3. Субъекты имеют повышенный риск заражения:

   1. История и / или наличие туберкулеза (ТБ).
   2. Температура тела> 37,7 ℃.
   3. Количество нейтрофилов в крови <1,7 × 109/л или количество лейкоцитов <4,0×109/л (скрининг и день-1).
   4. Находится в группе высокого риска (т.е. мужчины, имевшие незащищенный секс с мужчинами, женщины, имевшие половые контакты без презерватива с мужчинами, имеющими половые контакты с мужчинами, лица, имевшие половые контакты без презерватива с человеком, который жил или путешествовал в Африке, лица, употребляющие инъекционные наркотики, лица, имевшие половые контакты без презерватива с лицом, употребляющим наркотики путем инъекций, лица, заразившиеся другой инфекцией, передающейся половым путем, лица, получившие переливание крови в Африке, Восточной Европе, странах бывшего Советского Союза, Азии или Центральной и Южной Америки) на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в течение последних 6 месяцев.
   5. Другие латентные или хронические инфекции (например, рецидивирующий синусит, генитальный или глазной герпес, инфекции мочевыводящих путей) или риск инфицирования (хирургическое вмешательство, травма или выраженная инфекция) в течение 3 месяцев после скрининга или абсцессы кожи в анамнезе в течение 3 месяцев после скрининга .
   6. Клинически значимая инфекция нижних дыхательных путей, не разрешившаяся в течение 4 недель до скрининга, как определено PI.
   7. Добровольцы с активным злокачественным новообразованием или неопластическим заболеванием в предыдущие 5 лет, кроме поверхностной базально-клеточной карциномы.
   8. История болезни, предполагающая аномальную иммунную функцию или использование или планы использования системных иммунодепрессантов (например, кортикостероидов, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина) или иммуномодулирующих препаратов (например, интерферона) во время исследования или в течение 4 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
   9. Добровольцы, получившие живую или живую аттенуированную вакцину за 4 недели до введения дозы.
   10. Высокочувствительный С-реактивный белок > верхней границы нормы (ВГН) при скрининге и в день -1.

4. У некоторых субъектов, у которых отсутствует функциональный фермент дипептидилпептидаза 1 (DPP1), было описано пародонтит и ладонно-подошвенный гиперкератоз:

   1. Субъекты с признаками текущего гингивита/периодонтита. Оценка десны (путем осмотра) будет проводиться стоматологом-гигиенистом или обученным врачом-исследователем.
   2. Субъекты с гиперкератозом или эритемой на ладонях или подошвах в анамнезе.
5. Результаты тестов функции печени (например, аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ] и гамма-глутамилтрансфераза [ГГТ]) и общий билирубин повышен более чем в 1,2 раза выше ВГН.
6. Положительные результаты теста на активный ВИЧ, антитела к поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) или вирусу гепатита С (HCV) (Abs).
7. Наличие или последствия желудочно-кишечных, печеночных, почечных или других состояний, которые, как известно, мешают всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
8. Расчетный клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или креатинин сыворотки более чем в 1,5 раза выше ВГН.
9. Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 12 месяцев до первого приема исследуемого препарата или положительный тест на алкоголь. Регулярное потребление алкоголя определяется как > 21 единицы алкоголя в неделю (где 1 единица = 284 мл пива, 25 мл 40% спирта или 125 мл бокала вина). Субъект не желает воздерживаться от употребления алкоголя за 48 часов до поступления в CRU и в течение периода заключения.
10. Злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе в течение 12 месяцев до первого приема исследуемого препарата или положительные результаты теста на наркотики. Субъекты с положительной токсикологической панелью скрининга (анализ мочи, включая качественное определение барбитуратов, ТГК, амфетаминов, бензодиазепинов, опиатов и кокаина).
11. Использование любых лекарств, отпускаемых по рецепту или без рецепта (включая растительные продукты, диетические добавки и гормональные добавки) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата, за исключением случайного использования. парацетамола. Использование любого IP или исследуемого медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга или 5 периодов полураспада продукта (в зависимости от того, что дольше).
12. Продемонстрированные клинически значимые (требуемое вмешательство, например, обращение в отделение неотложной помощи, введение адреналина) аллергические реакции (например, пищевые, лекарственные или атопические реакции, астматические эпизоды), которые, по мнению исследователя, могут помешать добровольцу участвовать в исследовании. пробный.
13. Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов исследуемого препарата.
14. Для женщин детородного возраста положительный тест на беременность в сыворотке при скрининге или положительный тест на беременность в моче с подтверждающим тестом на беременность в сыворотке в день -1.
15. Донорство крови или плазмы в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, или потеря цельной крови более 500 мл в течение 30 дней до рандомизации, или получение переливания крови в течение 1 года после первого введения исследуемого препарата.
16. Участие в другом исследовательском клиническом исследовании в течение 60 дней до первого введения исследуемого препарата и участие более чем в 4 исследованиях исследуемого препарата в течение 1 года до скрининга.
17. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению ИП, сделают добровольца непригодным для этого исследования, включая неспособность в полной мере выполнять требования протокола исследования или вероятность несоблюдения каких-либо требований исследования.
18. Является сотрудником Исследователя или Спонсора или ближайшим родственником Исследователя.
19. Беременность или кормление грудью во время скрининга или планирование беременности (самостоятельной или партнерской) в любое время в ходе исследования, включая период последующего наблюдения.
20. Наличие в анамнезе опасной для жизни инфекции (например, менингита).
21. Инфекции, требующие парентерального введения антибиотиков в течение 6 месяцев до скрининга.
22. Здоровые добровольцы с татуировками.
23. Использование любого IP или исследуемого медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга, или 5 периодов полураспада продукта (в зависимости от того, какой из них самый длинный) или участие в более чем 4 исследованиях исследуемых препаратов в течение 1 года до скрининга.