Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki pojedynczej rosnącej dawki HSK31858 zdrowym ochotnikom

Kryteria przyjęcia:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek działań związanych z badaniem i musi być w stanie zrozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i skutki uboczne.
2. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) podczas badań przesiewowych.
3. Wskaźnik masy ciała ≥ 18,0 i ≤ 30,0 kg/m2, przy masie ciała ≥ 50 kg podczas badania przesiewowego.
4. Nie palić (w tym tytoniu, e-papierosów i marihuany) przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszym podaniem badanego leku.

5. Zdrowy z medycznego punktu widzenia, bez klinicznie istotnych nieprawidłowości podczas badania przesiewowego i przed podaniem dawki w dniu 1, w tym:

   1. Badanie fizykalne bez klinicznie istotnych wyników.
   2. Skurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 90 do 140 mmHg i rozkurczowe w zakresie od 50 do 90 mmHg po 5 minutach leżenia na plecach.
   3. Tętno w zakresie od 50 do 100 uderzeń na minutę po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej.
   4. Temperatura ciała od 35,0°C do 37,7°C.
   5. Brak klinicznie istotnych zmian w badaniach biochemicznych surowicy, hematologii, krzepliwości i analizie moczu, jak uznał badacz.

6. Konwencjonalne 12-odprowadzeniowe zapisy EKG w trzech powtórzeniach (średnia z trzech pomiarów zostanie wykorzystana do określenia kwalifikacji podczas badania przesiewowego i przed podaniem dawki w dniu 1) zgodnie z prawidłowym przewodnictwem i czynnością serca, w tym:

   • Normalny rytm zatokowy z HR między 50 a 100 uderzeń na minutę włącznie.
   • Odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) wynosi od 350 do 450 ms u mężczyzn i od 350 do 470 ms u kobiet włącznie.
   • Czas trwania zespołu QRS < 120 ms.
   • Odstęp PR ≤ 210 ms.
   • Morfologia elektrokardiogramu zgodna ze zdrowym przewodnictwem komorowym serca i prawidłowym rytmem oraz z pomiarem odstępu QT.
   • Brak rodzinnej historii zespołu krótkiego lub długiego QT.
   • Brak historii czynników ryzyka dla torsade de pointes lub diagnozy.

7. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią oraz muszą stosować akceptowalną, wysoce skuteczną podwójną antykoncepcję od badania przesiewowego do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, włączając okres obserwacji. Podwójna antykoncepcja jest zdefiniowana jako prezerwatywa ORAZ jedna z następujących form:

   • Ustalona hormonalna antykoncepcja (OCP, długo działające hormony do implantacji, hormony do wstrzykiwań).
   • Pierścień dopochwowy lub wkładka domaciczna.
   • Udokumentowane dowody sterylizacji chirurgicznej co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników u kobiet lub wazektomia u mężczyzn [z odpowiednią dokumentacją po wazektomii dotyczącą braku plemników w nasieniu] pod warunkiem, że mężczyzna wspólnik jest jedynym wspólnikiem).

   Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być po menopauzie od co najmniej 12 miesięcy. Stan pomenopauzalny zostanie potwierdzony poprzez badanie poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 IU/l podczas badania przesiewowego kobiet niemiesiączkujących. Kobiety, które są abstynentami od stosunków heteroseksualnych, również będą się kwalifikować.

   Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Dopuszczalna jest całkowita abstynencja badanego na czas trwania badania i przez 1 miesiąc po ostatnim badanym leku.

   Kobiety pozostające w związkach tej samej płci nie muszą stosować antykoncepcji.

   WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i dnia 1. oraz być gotowym na wykonanie dodatkowych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami podczas całego badania.

8. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni (> 30 dni od wazektomii bez żywotnych plemników), abstynentami lub jeśli są zaangażowani w stosunki seksualne z WOCBP, pacjent i jego partnerka muszą być chirurgicznie bezpłodni (np. obustronne wycięcie jajników) lub stosowanie dopuszczalnej, wysoce skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do zakończenia badania, w tym okresu obserwacji. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują stosowanie prezerwatyw i stosowanie skutecznego środka antykoncepcyjnego dla partnerki, który obejmuje: OCP, długo działające hormony do implantacji, hormony do wstrzykiwań, pierścień dopochwowy lub wkładkę domaciczną. Osoby z partnerami tej samej płci (powstrzymanie się od stosunku prącia z pochwą) kwalifikują się, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia. Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
9. Mieć odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi.
10. Bądź chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich ocen badań i przestrzegania harmonogramu protokołu i ograniczeń.
11. Pacjenci nie mogą mieć żadnych odpowiednich ograniczeń dietetycznych i być gotowi do spożywania standardowych posiłków dostarczanych w okresie połogu.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub obecność istotnych chorób sercowo-naczyniowych, płucnych, wątrobowych, nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych lub neurologicznych, w tym wszelkie ostre choroby lub operacje w ciągu ostatnich 3 miesięcy uznane przez PI za klinicznie istotne.
2. Pierwotne rozpoznanie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy według uznania badacza.

3. Pacjenci mają zwiększone ryzyko infekcji:

   1. Historia i/lub obecność gruźlicy (TB).
   2. Temperatura ciała > 37,7℃.
   3. Liczba neutrofili we krwi <1,7 × 109/l lub liczba białych krwinek < 4,0 × 109/l (badanie przesiewowe i dzień -1).
   4. Należy do grupy wysokiego ryzyka (tj. mężczyźni uprawiający seks bez zabezpieczenia z mężczyznami, kobiety uprawiające seks bez prezerwatywy z mężczyznami uprawiającymi seks z mężczyznami, osoby uprawiające seks bez prezerwatywy z osobą, która mieszkała lub podróżowała w Afryce osoby przyjmujące narkotyki drogą iniekcji, osoby uprawiające seks bez prezerwatywy z osobą przyjmującą narkotyki drogą iniekcji, osoby, które zaraziły się inną infekcją przenoszoną drogą płciową, osoby, które otrzymały transfuzję krwi podczas pobytu w Afryce, Europie Wschodniej, krajach byłego Związku Radzieckiego, Azji lub Ameryki Środkowej i Południowej) na zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   5. Inne utajone lub przewlekłe infekcje (np. nawracające zapalenie zatok, opryszczka narządów płciowych lub oczu, zakażenie dróg moczowych) lub zagrożone infekcją (operacja, uraz lub poważna infekcja) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub ropnie skóry w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego .
   6. Klinicznie istotna infekcja dolnych dróg oddechowych, która nie ustąpiła w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, zgodnie z ustaleniami PI.
   7. Ochotnicy z czynną chorobą nowotworową lub nowotworową w ciągu ostatnich 5 lat inną niż powierzchowny rak podstawnokomórkowy.
   8. Historia choroby sugerująca nieprawidłową funkcję immunologiczną lub stosowanie lub plany stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidów, metotreksatu, azatiopryny, cyklosporyny) lub leków immunomodulujących (np. interferonu) podczas badania lub w ciągu 4 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
   9. Ochotnicy, którzy otrzymali żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem.
   10. Białko C-reaktywne o wysokiej czułości > górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego iw dniu -1.

4. Opisano, że u niektórych osób pozbawionych funkcjonalnego enzymu peptydazy dipeptydylowej 1 (DPP1) występuje zapalenie przyzębia i hiperkeratoza dłoniowo-podeszwowa:

   1. Pacjenci z objawami aktualnego zapalenia dziąseł/przyzębia. Ocena dziąseł (poprzez inspekcję) zostanie przeprowadzona przez higienistkę stomatologiczną lub przeszkolonego lekarza prowadzącego badanie.
   2. Osoby z historią nadmiernego rogowacenia lub rumienia na dłoniach lub podeszwach.
5. Wyniki badań czynnościowych wątroby (tj. aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT] i gamma-glutamylotransferaza [GGT]) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,2-krotnie powyżej górnej granicy normy.
6. Pozytywny wynik testu na obecność aktywnego wirusa HIV, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (Abs).
7. Obecność lub następstwa chorób przewodu pokarmowego, wątroby, nerek lub innych schorzeń, o których wiadomo, że zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
8. Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) < 60 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy ponad 1,5-krotnie wyższe od GGN.
9. Historia nadużywania alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku lub dodatnim wynikiem testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu. Regularne spożywanie alkoholu zdefiniowane jako > 21 jednostek alkoholu tygodniowo (gdzie 1 jednostka = 284 ml piwa, 25 ml spirytusu 40% lub 125 ml kieliszek wina). Badany nie chce powstrzymać się od alkoholu, począwszy od 48 godzin przed przyjęciem do CRU i podczas okresu przetrzymywania.
10. Historia nadużywania substancji w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku lub pozytywnymi wynikami testów narkotykowych. Osoby z pozytywnym wynikiem testu toksykologicznego (badanie moczu obejmujące jakościową identyfikację barbituranów, THC, amfetamin, benzodiazepin, opiatów i kokainy).
11. Stosowanie jakiegokolwiek leku na receptę lub dostępnego bez recepty (w tym produktów ziołowych, środków wspomagających dietę i suplementów hormonalnych) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem okazjonalnego stosowania paracetamolu. Użycie dowolnej własności intelektualnej lub eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania produktu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
12. Wykazane klinicznie istotne (wymagana interwencja np. wizyta na pogotowiu, podanie epinefryny) reakcje alergiczne (np. pokarmowe, lekowe lub reakcje atopowe, epizody astmy), które w opinii Badacza mogłyby zaburzać zdolność ochotnika do udziału w test.
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym dodatni wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu ciążowego z moczu z potwierdzeniem testu ciążowego z surowicy w dniu -1.
15. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub utrata krwi pełnej powyżej 500 ml w ciągu 30 dni przed randomizacją lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 1 roku od pierwszego podania badanego leku.
16. Udział w innym badanym badaniu klinicznym w ciągu 60 dni przed podaniem pierwszego badanego leku oraz udział w więcej niż 4 badaniach nad badanym lekiem w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
17. Jakikolwiek inny stan lub wcześniejsza terapia, które w opinii PI sprawiłyby, że ochotnik nie nadawałby się do tego badania, w tym niezdolność do pełnej współpracy z wymogami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niezgodności z jakimikolwiek wymogami badania.
18. Jest pracownikiem Badacza lub Sponsora lub bezpośrednim krewnym Badacza.
19. Ciąża lub karmienie piersią Podczas badania przesiewowego lub planowania ciąży (samodzielnie lub z partnerem) w dowolnym momencie podczas badania, w tym w okresie obserwacji.
20. Historia infekcji zagrażających życiu (np. zapalenie opon mózgowych).
21. Zakażenia wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
22. Zdrowi ochotnicy z tatuażami.
23. Użycie dowolnej własności intelektualnej lub eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania produktu (w zależności od tego, który z tych okresów jest najdłuższy) lub udział w więcej niż 4 badaniach leków eksperymentalnych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.