En studie av sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av enkelt stigende doser av HSK31858 hos friske frivillige

Inklusjonskriterier:

1. Må ha gitt skriftlig informert samtykke før noen studierelaterte aktiviteter utføres og må kunne forstå den fulle arten og formålet med forsøket, inkludert mulige risikoer og uheldige effekter.
2. Voksne menn og kvinner, 18 til 55 år (inkludert) ved screening.
3. Kroppsmasseindeks ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2, med kroppsvekt ≥ 50 kg ved screening.
4. Vær ikke-røykere (inkludert tobakk, e-sigaretter og marihuana) i minst 1 måned før første studiemedisin.

5. Medisinsk frisk uten klinisk signifikante abnormiteter ved screening og forhåndsdosering på dag 1, inkludert:

   1. Fysisk undersøkelse uten klinisk relevante funn.
   2. Systolisk blodtrykk i området 90 til 140 mmHg og diastolisk blodtrykk i området 50 til 90 mmHg etter 5 minutter i ryggleie.
   3. Hjertefrekvens i området 50 til 100 slag/min etter 5 minutters hvile i ryggleie.
   4. Kroppstemperatur, mellom 35,0°C og 37,7°C.
   5. Ingen klinisk signifikante funn i serumkjemi, hematologi, koagulasjons- og urinanalysetester som vurderes av etterforskeren.

6. Konvensjonell 12-avlednings EKG-registrering i triplikat (gjennomsnittet av triplikatmålinger vil bli brukt for å bestemme kvalifisering ved screening og forhåndsdosering på dag 1) i samsvar med normal hjerteledning og funksjon, inkludert:

   • Normal sinusrytme med HR mellom 50 og 100 bpm, inklusive.
   • QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericia-metoden (QTcF) mellom 350 til 450 msek for mannlige forsøkspersoner og 350 til 470 msek for kvinnelige forsøkspersoner, inkludert.
   • QRS-varighet på < 120 msek.
   • PR-intervall på ≤ 210 msek.
   • Elektrokardiogrammorfologi i samsvar med sunn hjerteventrikkelledning og normal rytme, og med måling av QT-intervallet.
   • Ingen familiehistorie med kort eller lang QT-syndrom.
   • Ingen historie med risikofaktorer for torsade de pointes eller diagnosen.

7. Kvinner i fertil alder må være ikke-gravide og ikke-ammende, og må bruke en akseptabel, høyeffektiv dobbel prevensjon fra Screening til minst 30 dager etter siste dose, inkludert oppfølgingsperioden. Dobbel prevensjon er definert som kondom OG en annen form for følgende:

   • Etablert hormonell prevensjon (OCP, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injiserbare hormoner).
   • En vaginal ring eller en spiral.
   • Dokumentert bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 måneder før screening (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi for kvinner eller vasektomi for menn [med passende post-vasektomi dokumentasjon på fravær av sæd i sæd] ga mannen partner er enepartner).

   Kvinner som ikke er i fertil alder må være postmenopausale i ≥12 måneder. Postmenopausal status vil bli bekreftet gjennom testing av follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer ≥ 40 IE/L ved screening for amenoréiske kvinnelige forsøkspersoner. Kvinner som avstår fra heterofile samleie vil også være kvalifisert.

   Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser regnes ikke som svært effektive prevensjonsmetoder. Personens fullstendige avholdenhet under studiens varighet og i 1 måned etter siste studiebehandling er akseptabelt.

   Kvinnelige forsøkspersoner som er i forhold av samme kjønn er ikke pålagt å bruke prevensjon.

   WOCBP må ha en negativ graviditetstest ved screening og dag 1 og være villig til å ha flere graviditetstester etter behov gjennom hele studien.

8. Mannlige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile (> 30 dager siden vasektomi uten levedyktig sperm), abstinente, eller hvis de er engasjert i seksuelle forhold med en WOCBP, må individet og hans partner være kirurgisk sterile (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller bruk av en akseptabel, svært effektiv prevensjonsmetode fra screening til studien er fullført, inkludert oppfølgingsperioden. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer bruk av kondom og bruk av et effektivt prevensjonsmiddel for den kvinnelige partneren som inkluderer: OCP, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injiserbare hormoner, en vaginal ring eller en spiral. Personer med partnere av samme kjønn (avholdenhet fra penis-vaginalt samleie) er kvalifisert når dette er deres foretrukne og vanlige livsstil. Hanner må ikke donere sæd i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
9. Ha egnet venetilgang for blodprøvetaking.
10. Være villig og i stand til å overholde alle studievurderinger og overholde protokollplanen og restriksjonene.
11. Forsøkspersonene må ikke ha noen relevante diettbegrensninger og være villige til å innta standardmåltider gitt i fengselsperioden.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse av betydelig kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller nevrologisk sykdom, inkludert enhver akutt sykdom eller kirurgi i løpet av de siste 3 månedene som er bestemt av PI å være klinisk relevant.
2. En primær diagnose av kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma som vurderes av etterforsker.

3. Forsøkspersoner har økt risiko for infeksjon:

   1. Historie og/eller tilstedeværelse av tuberkulose (TB).
   2. Kroppstemperatur på > 37,7 ℃.
   3. Blodnøytrofiltall <1,7 × 109/L, eller antall hvite blodlegemer < 4,0×109/L (Screening og Dag -1).
   4. Er i høyrisikogruppen (dvs. menn som har hatt ubeskyttet sex med menn, kvinner som har hatt sex uten kondom med menn som har sex med menn, personer som har hatt sex uten kondom med en person som har bodd eller reist i Afrika, folk som injiserer narkotika, folk som har hatt sex uten kondom med noen som har injisert narkotika, folk som har fått en annen seksuelt overførbar infeksjon, folk som har fått blodoverføring mens de var i Afrika, Øst-Europa, landene i tidligere Sovjetunionen, Asia eller Sentral- og Sør-Amerika) for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) i løpet av de siste 6 månedene.
   5. Andre latente eller kroniske infeksjoner (f.eks. tilbakevendende bihulebetennelse, genital eller okulær herpes, urinveisinfeksjon) eller risiko for infeksjon (kirurgi, traumer eller betydelig infeksjon) innen 3 måneder etter screening, eller historie med hudabscesser innen 3 måneder etter screening .
   6. Klinisk signifikant infeksjon i nedre luftveier ble ikke løst innen 4 uker før screening, som bestemt av PI.
   7. Frivillige med aktiv malignitet eller neoplastisk sykdom de siste 5 årene annet enn overfladisk basalcellekarsinom.
   8. Sykdomshistorie som tyder på unormal immunfunksjon eller bruk av eller planlegger å bruke systemiske immunsuppressive (f.eks. kortikosteroider, metotreksat, azatioprin, ciklosporin) eller immunmodulerende medisiner (f.eks. interferon) under studien eller innen 4 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen.
   9. Frivillige som har mottatt levende eller levende svekket vaksine i løpet av de 4 ukene før dosering.
   10. Høysensitivt C-reaktivt protein > øvre normalgrense (ULN) ved screening og på dag -1.

4. Noen individer som mangler funksjonelt Dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) enzym har blitt beskrevet å ha periodontitt og palmoplantar hyperkeratose:

   1. Personer med tegn på nåværende gingivitt/periodontitt. Gingivalevaluering (ved inspeksjon) vil bli utført av en tannpleier eller utdannet studielege.
   2. Personer med en historie med hyperkeratose eller erytem i håndflater eller såler.
5. Leverfunksjonstestresultater (dvs. aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT] og gammaglutamyltransferase [GGT]) og total bilirubin økte mer enn 1,2 ganger over ULN.
6. Positive testresultater for aktivt HIV, hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C virus (HCV) antistoffer (Abs).
7. Tilstedeværelse eller følge av gastrointestinale, lever-, nyre- eller andre tilstander som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
8. Estimert kreatininclearance (CrCl) < 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin mer enn 1,5 ganger over ULN.
9. Anamnese med alkoholmisbruk innen 12 måneder før første studiemedikamentadministrasjon eller positiv alkoholpustetest. Vanlig alkoholforbruk definert som > 21 alkoholenheter per uke (hvor 1 enhet = 284 ml øl, 25 ml 40 % brennevin eller et 125 ml glass vin). Forsøkspersonen er ikke villig til å avstå fra alkohol fra 48 timer før innleggelse til CRU og under fengselsperioden.
10. Anamnese med rusmisbruk innen 12 måneder før første studielegemiddeladministrering eller positive testresultater. Forsøkspersoner med et positivt toksikologisk screeningpanel (urintest inkludert kvalitativ identifikasjon av barbiturater, THC, amfetamin, benzodiazepiner, opiater og kokain).
11. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner (inkludert urteprodukter, dietthjelpemidler og hormontilskudd) innen 14 dager eller 5 halveringstider av medisinen (avhengig av hva som er lengst) før den første studiemedikamentadministrasjonen, unntatt sporadisk bruk av paracetamol. Bruk av IP eller medisinsk utstyr innen 30 dager før screening, eller 5 halveringstider for produktet (avhengig av hva som er lengst).
12. Påvist klinisk signifikante (påkrevd intervensjon, f.eks. legevaktbesøk, adrenalinadministrasjon) allergiske reaksjoner (f.eks. mat-, medikament- eller atopiske reaksjoner, astmatiske episoder) som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre den frivilliges evne til å delta i prøve.
13. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentets ingredienser.
14. For kvinner i fertil alder, positiv serumgraviditetstest ved Screening eller positiv uringraviditetstest med bekreftende serumgraviditetstest på dag -1.
15. Donasjon av blod eller plasma innen 30 dager før første studielegemiddeladministrasjon, eller tap av fullblod på mer enn 500 ml innen 30 dager før randomisering, eller mottak av blodtransfusjon innen 1 år etter første studielegemiddeladministrering.
16. Deltakelse i en annen klinisk utprøving innen 60 dager før første studielegemiddeladministrasjon og deltakelse i mer enn 4 utprøvende legemiddelstudier innen 1 år før screening.
17. Enhver annen tilstand eller tidligere behandling som etter PI mener ville gjøre frivillige uegnet for denne studien, inkludert manglende evne til å samarbeide fullt ut med kravene i studieprotokollen eller sannsynlighet for manglende overholdelse av noen studiekrav.
18. Er ansatt hos en etterforsker eller sponsor eller en umiddelbar slektning til en etterforsker.
19. Gravid eller ammende ved screening eller planlegger å bli gravid (selv eller partner) når som helst i løpet av studien, inkludert oppfølgingsperioden.
20. Anamnese med livstruende infeksjon (f.eks. hjernehinnebetennelse).
21. Infeksjoner som krever parenterale antibiotika innen 6 måneder før screening.
22. Friske frivillige med tatoveringer.
23. Bruk av IP eller medisinsk utstyr innen 30 dager før screening, eller 5 halveringstider av produktet (den som er lengst) eller deltakelse i mer enn 4 legemiddelstudier innen 1 år før screening.