Eine Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer aufsteigenden Einzeldosis von HSK31858 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Muss vor der Durchführung von studienbezogenen Aktivitäten eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben und in der Lage sein, die vollständige Art und den Zweck der Studie zu verstehen, einschließlich möglicher Risiken und Nebenwirkungen.
2. Erwachsene Männer und Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) beim Screening.
3. Body-Mass-Index ≥ 18,0 und ≤ 30,0 kg/m2, mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg beim Screening.
4. Nichtraucher sein (einschließlich Tabak, E-Zigaretten und Marihuana) für mindestens 1 Monat vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

5. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anomalien beim Screening und Vordosierung an Tag 1, einschließlich:

   1. Körperliche Untersuchung ohne klinisch relevanten Befund.
   2. Systolischer Blutdruck im Bereich von 90 bis 140 mmHg und diastolischer Blutdruck im Bereich von 50 bis 90 mmHg nach 5 Minuten in Rückenlage.
   3. Herzfrequenz im Bereich von 50 bis 100 bpm nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage.
   4. Körpertemperatur zwischen 35,0 °C und 37,7 °C.
   5. Keine klinisch signifikanten Befunde in den Serumchemie-, Hämatologie-, Gerinnungs- und Urinanalysetests, wie vom Prüfarzt erachtet.

6. Konventionelle 12-Kanal-EKG-Aufzeichnung in dreifacher Ausführung (der Mittelwert der dreifachen Messungen wird verwendet, um die Eignung beim Screening und der Vordosierung an Tag 1 zu bestimmen) im Einklang mit einer normalen Herzleitung und -funktion, einschließlich:

   • Normaler Sinusrhythmus mit HF zwischen 50 und 100 bpm, einschließlich.
   • Korrigiertes QT-Intervall mit der Fridericia-Methode (QTcF) zwischen 350 und 450 ms für männliche Probanden und 350 bis 470 ms für weibliche Probanden, einschließlich.
   • QRS-Dauer von < 120 ms.
   • PR-Intervall von ≤ 210 ms.
   • Elektrokardiogramm-Morphologie im Einklang mit einer gesunden kardialen ventrikulären Überleitung und einem normalen Rhythmus sowie mit der Messung des QT-Intervalls.
   • Keine Familienanamnese für kurzes oder langes QT-Syndrom.
   • Keine Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes oder die Diagnose.

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein und nicht stillen und müssen vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eine akzeptable, hochwirksame doppelte Empfängnisverhütung anwenden. Doppelte Empfängnisverhütung ist definiert als ein Kondom UND eine andere Form der folgenden:

   • Etablierte hormonelle Kontrazeption (OCPs, langwirksame implantierbare Hormone, injizierbare Hormone).
   • Ein Vaginalring oder ein IUP.
   • Dokumentierter Nachweis einer chirurgischen Sterilisation mindestens 6 Monate vor dem Screening (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie bei Frauen oder Vasektomie bei Männern [mit entsprechender Dokumentation nach Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Samen], vorausgesetzt, der Mann Gesellschafter ist Alleingesellschafter).

   Nicht gebärfähige Frauen müssen ≥ 12 Monate postmenopausal sein. Der postmenopausale Status wird durch Tests auf follikelstimulierende Hormonspiegel (FSH) von ≥ 40 IE/l beim Screening auf amenorrhoische weibliche Probanden bestätigt. Auch Frauen, die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind teilnahmeberechtigt.

   Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulation-, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug gelten nicht als hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung. Eine vollständige Abstinenz des Probanden für die Dauer der Studie und für 1 Monat nach der letzten Studienbehandlung ist akzeptabel.

   Frauen, die in gleichgeschlechtlichen Beziehungen leben, müssen keine Verhütung anwenden.

   WOCBP muss beim Screening und am Tag 1 einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen, wenn dies erforderlich ist.

8. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein (> 30 Tage seit Vasektomie ohne lebensfähige Spermien), abstinent oder bei sexuellen Beziehungen mit einem WOCBP müssen der Proband und sein Partner chirurgisch steril sein (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie) oder die Anwendung einer akzeptablen, hochwirksamen Verhütungsmethode vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören die Verwendung von Kondomen und die Verwendung eines wirksamen Verhütungsmittels für die Partnerin, das Folgendes umfasst: OCPs, lang wirkende implantierbare Hormone, injizierbare Hormone, einen Vaginalring oder ein IUP. Probanden mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Abstinenz von Penis-Vaginalverkehr) sind teilnahmeberechtigt, wenn dies ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist. Männer dürfen mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
9. Einen geeigneten venösen Zugang für die Blutentnahme haben.
10. Bereit und in der Lage sein, alle Studienbewertungen einzuhalten und den Protokollplan und die Einschränkungen einzuhalten.
11. Die Probanden dürfen keine relevanten diätetischen Einschränkungen haben und bereit sein, die während der Haftzeit bereitgestellten Standardmahlzeiten zu sich zu nehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Vorhandensein signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer, renaler, hämatologischer, gastrointestinaler, endokriner, immunologischer, dermatologischer oder neurologischer Erkrankungen, einschließlich akuter Erkrankungen oder Operationen innerhalb der letzten 3 Monate, die vom PI als klinisch relevant eingestuft wurden.
2. Eine primäre Diagnose einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder Asthma, wie vom Ermittler angenommen.

3. Probanden haben ein erhöhtes Infektionsrisiko:

   1. Vorgeschichte und/oder Vorhandensein von Tuberkulose (TB).
   2. Körpertemperatur > 37,7℃.
   3. Neutrophilenzahl im Blut < 1,7 × 109/l oder Leukozytenzahl < 4,0 × 109/l (Screening und Tag -1).
   4. Ist in einer Hochrisikogruppe (d.h. Männer, die ungeschützten Sex mit Männern hatten, Frauen, die Sex ohne Kondom mit Männern hatten, die Sex mit Männern hatten, Menschen, die Sex ohne Kondom mit einer Person hatten, die gelebt hat oder gereist ist in Afrika, Menschen, die Drogen injizieren, Menschen, die Sex ohne Kondom mit jemandem hatten, der Drogen injiziert hat, Menschen, die sich eine andere sexuell übertragbare Infektion eingefangen haben, Menschen, die in Afrika, Osteuropa, den Ländern der ehemalige Sowjetunion, Asien oder Mittel- und Südamerika) für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) innerhalb der letzten 6 Monate.
   5. Andere latente oder chronische Infektionen (z. B. rezidivierende Sinusitis, Genital- oder Augenherpes, Harnwegsinfektion) oder Infektionsrisiko (Operation, Trauma oder signifikante Infektion) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder Vorgeschichte von Hautabszessen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening .
   6. Klinisch signifikante Infektion der unteren Atemwege, die nicht innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening abgeklungen ist, wie vom PI bestimmt.
   7. Freiwillige mit aktiver bösartiger oder neoplastischer Erkrankung in den letzten 5 Jahren außer oberflächlichem Basalzellkarzinom.
   8. Krankheitsgeschichte, die auf eine abnormale Immunfunktion oder Verwendung von systemischen Immunsuppressiva (z. B. Kortikosteroide, Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin) oder immunmodulierende Medikamente (z. B. Interferon) während der Studie oder innerhalb von 4 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments hindeutet oder plant, diese zu verwenden.
   9. Freiwillige, die in den 4 Wochen vor der Verabreichung einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.
   10. Hochempfindliches C-reaktives Protein > Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening und an Tag -1.

4. Bei einigen Probanden, denen das funktionelle Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1)-Enzym fehlt, wurde Parodontitis und palmoplantare Hyperkeratose beschrieben:

   1. Personen mit Anzeichen einer aktuellen Gingivitis/Parodontitis. Die gingivale Beurteilung (durch Inspektion) wird von einer Dentalhygienikerin oder einem ausgebildeten Studienarzt durchgeführt.
   2. Personen mit einer Vorgeschichte von Hyperkeratose oder Erythem in Handflächen oder Fußsohlen.
5. Leberfunktionstestergebnisse (d. h. Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT] und Gamma-Glutamyl-Transferase [GGT]) und Gesamtbilirubin um mehr als das 1,2-fache über dem ULN erhöht.
6. Positive Testergebnisse für aktives HIV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Abs).
7. Vorhandensein oder Folgen von Magen-Darm-, Leber-, Nieren- oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
8. Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) < 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder Serumkreatinin mehr als 1,5-fach über dem ULN.
9. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder positivem Alkohol-Atemtest. Regelmäßiger Alkoholkonsum definiert als > 21 Alkoholeinheiten pro Woche (wobei 1 Einheit = 284 ml Bier, 25 ml 40 % Spiritus oder ein 125 ml Glas Wein). Das Subjekt ist nicht bereit, ab 48 Stunden vor der Aufnahme in die CRU und während der Haftzeit auf Alkohol zu verzichten.
10. Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder positiver Drogentestergebnisse. Probanden mit einem positiven toxikologischen Screening-Panel (Urintest einschließlich qualitativer Identifizierung von Barbituraten, THC, Amphetaminen, Benzodiazepinen, Opiaten und Kokain).
11. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten (einschließlich pflanzlicher Produkte, Diäthilfsmittel und Hormonergänzungsmittel) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, außer gelegentliche Verwendung von Paracetamol. Verwendung eines IP- oder Prüfmedizinprodukts innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Produkts (je nachdem, was länger ist).
12. Gezeigte klinisch signifikante (erforderliche Intervention, z. B. Besuch in der Notaufnahme, Verabreichung von Epinephrin) allergische Reaktionen (z. B. Nahrungsmittel-, Arzneimittel- oder atopische Reaktionen, asthmatische Episoden), die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Freiwilligen beeinträchtigen würden, an der Teilnahme teilzunehmen Gerichtsverhandlung.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments.
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Serum-Schwangerschaftstest beim Screening oder ein positiver Urin-Schwangerschaftstest mit bestätigendem Serum-Schwangerschaftstest an Tag -1.
15. Blut- oder Plasmaspende innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Vollblutverlust von mehr als 500 ml innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb von 1 Jahr nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und Teilnahme an mehr als 4 Prüfpräparatstudien innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
17. Jede andere Bedingung oder vorherige Therapie, die den Freiwilligen nach Meinung des PI für diese Studie ungeeignet machen würde, einschließlich der Unfähigkeit, vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zu kooperieren, oder der Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen.
18. ein Mitarbeiter eines Ermittlers oder Sponsors oder ein unmittelbarer Verwandter eines Ermittlers ist.
19. Schwanger oder stillend beim Screening oder geplant, schwanger zu werden (selbst oder Partnerin) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit.
20. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. B. Meningitis).
21. Infektionen, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening parenterale Antibiotika erfordern.
22. Gesunde Freiwillige mit Tätowierungen.
23. Verwendung eines IP oder medizinischen Prüfgeräts innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Produkts (je nachdem, was am längsten ist) oder Teilnahme an mehr als 4 Prüfpräparatstudien innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.