Tutkimus HSK31858:n yhden nousevan annoksen turvallisuudesta, siedettävyydestä ja farmakokinetiikasta terveillä vapaaehtoisilla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Hänen on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimien suorittamista, ja hänen on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen koko luonne ja tarkoitus, mukaan lukien mahdolliset riskit ja haittavaikutukset.
2. Aikuiset miehet ja naiset, 18-55-vuotiaat (mukaan lukien) seulonnassa.
3. Painoindeksi ≥ 18,0 ja ≤ 30,0 kg/m2, ruumiinpaino ≥ 50 kg seulonnassa.
4. Ole tupakoimaton (mukaan lukien tupakka, sähkösavukkeet ja marihuana) vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.

5. Lääketieteellisesti terve ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia seulonnassa ja ennakkoannoksessa päivänä 1, mukaan lukien:

   1. Fyysinen tutkimus ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä.
   2. Systolinen verenpaine välillä 90-140 mmHg ja diastolinen verenpaine välillä 50-90 mmHg 5 minuutin makuuasennossa.
   3. Syke alueella 50-100 lyöntiä minuutissa 5 minuutin levon jälkeen makuuasennossa.
   4. Kehonlämpö 35,0 °C ja 37,7 °C välillä.
   5. Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä seerumikemiassa, hematologiassa, hyytymis- ja virtsaanalyysikokeissa, kuten tutkija arvioi.

6. Perinteinen 12-kytkentäinen EKG-tallennus kolmena rinnakkaisena (kolmen rinnakkaisen mittauksen keskiarvoa käytetään soveltuvuuden määrittämiseen seulonnassa ja ennakkoannoksessa päivänä 1), joka on normaali sydämen johtumisen ja toiminnan mukainen, mukaan lukien:

   • Normaali sinusrytmi, kun syke on 50–100 bpm, mukaan lukien.
   • QT-aika korjattu Fridericia-menetelmällä (QTcF) 350 - 450 ms miehillä ja 350 - 470 ms naishenkilöillä, mukaan lukien.
   • QRS-kesto < 120 ms.
   • PR-väli ≤ 210 ms.
   • Elektrokardiogrammin morfologia vastaa tervettä sydämen kammioiden johtumista ja normaalia rytmiä sekä QT-ajan mittausta.
   • Suvussa ei ole lyhyttä tai pitkää QT-oireyhtymää.
   • Ei historiaa torsade de pointesin riskitekijöitä tai diagnoosia.

7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava ei-raskaana ja imettämättömiä, ja heidän on käytettävä hyväksyttävää, erittäin tehokasta kaksoisehkäisyä seulonnasta alkaen vähintään 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen, mukaan lukien seurantajakso. Kaksoisehkäisy määritellään kondomiksi JA yhdeksi muuksi seuraavista:

   • Vakiintunut hormonaalinen ehkäisy (OCP:t, pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit, ruiskeena annettavat hormonit).
   • Emätinrengas tai kierukka.
   • Dokumentoitu todiste kirurgisesta steriloinnista vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa (esim. munanjohtimien tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto naisille tai vasektomia miehille [asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemennesteessä], jos mies kumppani on ainoa kumppani).

   Naisten, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, on oltava postmenopausaalisessa iässä ≥12 kuukautta. Postmenopausaalinen tila varmistetaan testaamalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ≥ 40 IU/L amenorreaisten naishenkilöiden seulonnassa. Naiset, jotka pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä, ovat myös tukikelpoisia.

   Jaksottaista raittiutta (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytymistä ei pidetä erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä. Koehenkilön täydellinen pidättäytyminen tutkimuksen ajan ja 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen on hyväksyttävää.

   Samaa sukupuolta olevien naispuolisten koehenkilöiden ei tarvitse käyttää ehkäisyä.

   WOCBP:llä on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja päivänä 1, ja hänen on oltava valmis tekemään lisäraskaustestejä tarpeen mukaan koko tutkimuksen ajan.

8. Miespuolisten koehenkilöiden on oltava kirurgisesti steriilejä (> 30 päivää vasektomiasta ilman elinkelpoisia siittiöitä), pidättyväisiä tai jos he ovat seksuaalisessa suhteessa WOCBP:n kanssa, potilaan ja hänen kumppaninsa on oltava kirurgisesti steriilejä (esim. kahdenvälinen munanpoisto) tai käyttämällä hyväksyttävää, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta tutkimuksen loppuun asti, mukaan lukien seurantajakso. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kondomin käyttö ja tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö naispuoliselle kumppanille, joka sisältää: OCP:t, pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit, injektoitavat hormonit, emätinrengas tai kierukka. Koehenkilöt, joilla on samaa sukupuolta olevia kumppaneita (poikkeavat peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä), ovat kelvollisia, kun tämä on heidän suosikki ja tavallinen elämäntapansa. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
9. Varaa sopiva laskimopääsy verinäytteitä varten.
10. Ole halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia tutkimusarviointeja ja noudattamaan protokollan aikataulua ja rajoituksia.
11. Koehenkilöillä ei saa olla asiaankuuluvia ruokavaliorajoituksia, ja heidän on oltava valmiita nauttimaan tavanomaisia ​​aterioita synnytysaikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkittävän kardiovaskulaarisen, keuhkon, maksan, munuaisten, hematologisen, maha-suolikanavan, endokriinisen, immunologisen, dermatologisen tai neurologisen sairauden historia tai esiintyminen, mukaan lukien mikä tahansa akuutti sairaus tai leikkaus viimeisen kolmen kuukauden aikana, jonka PI on määrittänyt kliinisesti merkitykselliseksi.
2. Tutkijan arvioiman kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden tai astman ensisijainen diagnoosi.

3. Koehenkilöillä on lisääntynyt infektioriski:

   1. Tuberkuloosin (TB) historia ja/tai esiintyminen.
   2. Kehon lämpötila > 37,7 ℃.
   3. Veren neutrofiilien määrä <1,7 × 109/l tai valkosolujen määrä < 4,0 × 109/l (seulonta ja päivä -1).
   4. kuuluu korkean riskin ryhmään (eli miehet, jotka ovat harrastaneet suojaamatonta seksiä miesten kanssa, naiset, jotka ovat harrastaneet seksiä ilman kondomia miesten kanssa, jotka ovat harrastaneet seksiä ilman kondomia eläneen tai matkustaneen henkilön kanssa Afrikassa ihmiset, jotka ovat suonensisäisiä, ihmiset, jotka ovat harrastaneet seksiä ilman kondomia ruiskeen käyttäneen henkilön kanssa, henkilöt, jotka ovat saaneet toisen sukupuolitaudin, henkilöt, jotka ovat saaneet verensiirron ollessaan Afrikassa, Itä-Euroopassa, entisessä Neuvostoliitossa, Aasiassa tai Keski- ja Etelä-Amerikassa) ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV) vuoksi viimeisen 6 kuukauden aikana.
   5. Muut piilevät tai krooniset infektiot (esim. toistuva poskiontelotulehdus, sukuelinten tai silmän herpes, virtsatieinfektio) tai infektioriski (leikkaus, trauma tai merkittävä infektio) 3 kuukauden sisällä seulonnasta tai ihopaiseet 3 kuukauden sisällä seulonnasta .
   6. Kliinisesti merkittävä alempien hengitysteiden infektio ei parantunut 4 viikon kuluessa ennen seulontaa PI:n määrittämänä.
   7. Vapaaehtoiset, joilla on aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai kasvainsairaus viimeisten 5 vuoden aikana, muu kuin pinnallinen tyvisolusyöpä.
   8. Sairaushistoria, joka viittaa immuunijärjestelmän epänormaaliin toimintaan tai systeemisten immunosuppressiivisten (esim. kortikosteroidien, metotreksaatin, atsatiopriinin, siklosporiinin) tai immunomoduloivien lääkkeiden (esim. interferoni) käyttöön tai suunnitelmiin käyttää tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
   9. Vapaaehtoiset, jotka ovat saaneet elävän tai heikennetyn rokotteen 4 viikon aikana ennen annostelua.
   10. Erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini > normaalin yläraja (ULN) seulonnassa ja päivänä -1.

4. Joillakin koehenkilöillä, joilta puuttuu toiminnallinen dipeptidyylipeptidaasi 1 (DPP1) -entsyymi, on kuvattu parodontiittia ja palmoplantaarista hyperkeratoosia:

   1. Potilaat, joilla on merkkejä nykyisestä ientulehduksesta/parodontiittista. Ienarvioinnin (tarkastuksella) suorittaa suuhygienisti tai koulutettu tutkimuslääkäri.
   2. Potilaat, joilla on ollut hyperkeratoosia tai punoitusta kämmenissä tai jaloissa.
5. Maksan toimintatestitulokset (eli aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasi [ALT] ja gammaglutamyylitransferaasi [GGT]) ja kokonaisbilirubiini nousivat yli 1,2-kertaiseksi ULN:n yläpuolelle.
6. Positiiviset testitulokset aktiivisille HIV-, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille (Abs).
7. Ruoansulatuskanavan, maksan, munuaisten tai muiden sairauksien esiintyminen tai seurauksia, joiden tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
8. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) < 60 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla tai seerumin kreatiniini yli 1,5 kertaa ULN:n yläpuolella.
9. Alkoholin väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai positiivista alkoholin hengitystestiä. Säännöllinen alkoholinkulutus määritellään > 21 alkoholiyksikköä viikossa (jossa 1 yksikkö = 284 ml olutta, 25 ml 40 % alkoholijuomaa tai 125 ml lasillinen viiniä). Koehenkilö ei ole halukas pidättäytymään alkoholista 48 tuntia ennen CRU:lle pääsyä ja sulkuajan aikana.
10. Päihteiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai positiiviset huumetestitulokset. Koehenkilöt, joilla on positiivinen toksikologinen seulontapaneeli (virtsatesti, joka sisältää barbituraattien, THC:n, amfetamiinien, bentsodiatsepiinien, opiaattien ja kokaiinin kvalitatiivisen tunnistamisen).
11. Minkä tahansa resepti- tai reseptivapaan lääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset tuotteet, ruokavalion apuaineet ja hormonilisät) käyttö 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, lukuun ottamatta satunnaista käyttöä parasetamolista. Minkä tahansa IP- tai tutkimuslääketieteellisen laitteen käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa tai tuotteen 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on pisin).
12. Osoittautui kliinisesti merkittäviä (tarpeellinen interventio esim. ensiapuun käynti, epinefriinin antaminen) allergisia reaktioita (esim. ruoka-, lääke- tai atooppiset reaktiot, astmakohtaukset), jotka tutkijan mielestä häiritsisivät vapaaehtoisen kykyä osallistua oikeudenkäyntiä.
13. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
14. Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa tai positiivinen virtsaraskaustesti vahvistavalla seerumin raskaustestillä päivänä -1.
15. Veren tai plasman luovutus 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai yli 500 ml:n kokoveren menetys 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai verensiirron vastaanottaminen vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
16. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimustutkimukseen 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja osallistuminen yli 4 lääketutkimukseen vuoden sisällä ennen seulontaa.
17. Mikä tahansa muu tila tai aikaisempi hoito, joka tekisi vapaaehtoisen päivystäjän näkemyksen mukaan sopimattomaksi tähän tutkimukseen, mukaan lukien kyvyttömyys toimia täysin yhteistyössä tutkimusprotokollan vaatimusten kanssa tai todennäköisyys, että tutkimusvaatimuksia ei noudateta.
18. Onko tutkijan tai sponsorin työntekijä tai tutkijan lähisukulainen.
19. Raskaana tai imetyksen aikana Seulonta tai raskaaksi tulemisen suunnitteleminen (itse tai kumppani) milloin tahansa tutkimuksen aikana, mukaan lukien seurantajakso.
20. Henkeä uhkaava infektio (esim. aivokalvontulehdus).
21. Infektiot, jotka vaativat parenteraalista antibioottia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
22. Terveet vapaaehtoiset tatuoinneilla.
23. Minkä tahansa IP- tai tutkimuslääketieteellisen laitteen käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa tai tuotteen 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on pisin) tai osallistuminen yli 4 lääketutkimukseen vuoden sisällä ennen seulontaa.