Selinexor & Talazoparib dans les tumeurs solides réfractaires avancées ; Cancer du sein triple négatif avancé/métastatique (START)

Critère d'intégration:

1. Tous les patients doivent signer un consentement éclairé conformément aux directives institutionnelles locales.
2. Tous les patients ne doivent pas avoir reçu de PARPi antérieur, y compris le talazoparib
3. Tous les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par selinexor.
4. Âge ≥ 18
5. Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines.
6. A récupéré des toxicités aiguës des traitements anticancéreux antérieurs jusqu'au grade 2 ou moins.

7. a) Phase d'escalade de dose : patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement qui présentent des signes radiologiques de progression de la maladie à l'entrée dans l'étude et dont il est peu probable qu'ils bénéficient d'un traitement conventionnel supplémentaire, ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible.

   b) Phase d'expansion de la dose : patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement à un stade avancé ou métastatique. Les patients doivent présenter des signes de progression de la maladie à l'entrée dans l'étude après au moins une ligne de traitement anticancéreux. Les patients seront stratifiés en patients naïfs de platine (n'ayant pas été traités par une chimiothérapie à base de platine dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou palliatif), sensibles au platine (définis comme ayant une réponse objective antérieure ou un contrôle soutenu de la maladie durant ≥ 6 mois à une chimiothérapie à base de platine dans le cadre métastatique, ou rechuté ≥ 6 mois après la fin d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante contenant des sels de platine), et résistants au platine (définis comme ayant une maladie évolutive comme la meilleure réponse ou un contrôle de la maladie < 6 mois à la chimiothérapie contenant des sels de platine dans le cadre métastatique, ou rechuté <6 mois après avoir terminé une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante contenant des sels de platine).

   Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs à condition que tous les critères d'inclusion/exclusion soient remplis. L'hormonothérapie par ablation est considérée comme un traitement anticancéreux. La radiothérapie et la chirurgie ne sont pas considérées comme des régimes anticancéreux.

8. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
9. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance de 0-1

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse et fonction des organes dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude

    1. Fonction hématologique adéquate définie comme :

       • Nombre absolu de neutrophiles (segmentés et en bandes) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
       • Plaquettes ≥ 125 x 109/L pendant la phase d'augmentation de la dose ; plaquettes ≥ 100 x 109/L pendant la phase d'expansion de la dose
       • Hémoglobine ≥ 9 x 109/L

    2. Fonction hépatique :

       • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
       • ALT ou AST ≤ 2,5 fois la LSN (ou ≤ 5 fois la LSN avec des métastases hépatiques)

    3. Fonction rénale adéquate :

       • Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min, calculée à l'aide de la formule de Cockroft et Gault : (140-âge) x masse (kg)/(72 x créatinine mg/dl) ; multiplier par 0,85 si femme.
11. Capable d'avaler des comprimés/pilules.
12. Capable de se conformer aux procédures liées à l'étude.
13. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant les 7 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Traitement au cours des 30 derniers jours avec tout médicament expérimental.
2. Administration concomitante de tout autre traitement antitumoral, y compris la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie et l'immunothérapie
3. Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'administration du médicament à l'étude
4. Infection active qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement.
5. Troubles concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
6. Grossesse
7. Allaitement maternel
8. Diabète mal contrôlé
9. Deuxième tumeur maligne primaire cliniquement détectable au moment de l'examen de l'inscription à l'étude (pour la phase II uniquement).
10. Métastases cérébrales symptomatiques.
11. Antécédents de troubles neurologiques ou mentaux importants, y compris convulsions ou démence.
12. Incapable de se conformer aux procédures d'étude
13. Utilisation actuelle ou prévue d'inhibiteurs puissants de la P-gp : amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, valspodar , vérapamil
14. Utilisation actuelle ou prévue d'inhibiteurs puissants de la BCRP : curcumine, cyclosporine A, eltrombopag, elacridar, fumitrémorgine C, novobiocine, sulfasalazine