Selinexor & Talazoparib bei fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren; Fortgeschrittener/metastasierter dreifach negativer Brustkrebs (START)

Einschlusskriterien:

1. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien unterzeichnen.
2. Alle Patienten dürfen zuvor kein PARPi einschließlich Talazoparib erhalten haben
3. Alle Patienten dürfen keine vorherige Therapie mit Selinexor erhalten haben.
4. Alter ≥ 18
5. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
6. Hat sich von akuten Toxizitäten früherer Krebstherapien auf Grad 2 oder niedriger erholt.

7. a) Dosiseskalationsphase: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die bei Studieneintritt radiologische Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, die als unwahrscheinlich erachtet werden, dass sie von einer weiteren konventionellen Therapie profitieren, oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist.

   b) Dosisexpansionsphase: Patientinnen mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem, histologisch oder zytologisch bestätigtem dreifach negativem Brustkrebs. Die Patienten müssen bei Eintritt in die Studie nach mindestens einer Linie der Krebstherapie Anzeichen einer fortschreitenden Krankheit haben. Die Patienten werden stratifiziert in platinnaive Patienten (die nicht mit einer platinhaltigen Chemotherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder palliativen Setting behandelt wurden), platinempfindliche Patienten (definiert als vorheriges objektives Ansprechen oder anhaltende Krankheitskontrolle von ≥6 Monaten auf eine platinhaltige Chemotherapie). im metastasierten Setting oder rezidiviert ≥ 6 Monate nach Abschluss einer neoadjuvanten oder adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie) und platinresistent (definiert als Fortschreiten der Erkrankung als bestes Ansprechen oder Krankheitskontrolle < 6 Monate auf eine platinhaltige Chemotherapie im metastasierten Setting, oder rezidiviert <6 Monate nach Abschluss einer neoadjuvanten oder adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie).

   Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der vorherigen Behandlungen, sofern alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind. Die Hormonablationstherapie gilt als Anti-Krebs-Therapie. Bestrahlung und Operation gelten nicht als Anti-Krebs-Therapien.

8. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1

10. Angemessene Knochenmarkfunktion und Organfunktion innerhalb von 2 Wochen der Studienbehandlung

    1. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

       • Absolute Neutrophilenzahl (segmentiert und Banden) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
       • Thrombozyten ≥ 125 x 109/l während der Dosiseskalationsphase; Thrombozyten ≥ 100 x 109/l während der Dosisexpansionsphase
       • Hämoglobin ≥ 9 x 109/l

    2. Leberfunktion:

       • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
       • ALT oder AST ≤ 2,5-fache ULN (oder ≤ 5-fache ULN bei Lebermetastasen)

    3. Ausreichende Nierenfunktion:

       • Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault: (140-Alter) x Masse (kg)/(72 x Kreatinin mg/dL); bei Frauen mit 0,85 multiplizieren.
11. Kann Tabletten/Pillen schlucken.
12. Kann studienbezogene Verfahren einhalten.
13. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage mit einem Prüfpräparat.
2. Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Tumortherapie, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, Hormontherapie und Immuntherapie
3. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments
4. Aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde.
5. Schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes.
6. Schwangerschaft
7. Stillen
8. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus
9. Zweite primäre Malignität, die zum Zeitpunkt der Prüfung für den Studieneinschluss klinisch nachweisbar ist (nur für Phase II).
10. Symptomatische Hirnmetastasen.
11. Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychischen Störung, einschließlich Anfällen oder Demenz.
12. Studienverfahren nicht einhalten können
13. Aktuelle oder geplante Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren: Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Valspodar , Verapamil
14. Aktuelle oder geplante Anwendung starker BCRP-Inhibitoren: Curcumin, Cyclosporin A, Eltrombopag, Elacridar, Fumitremorgin C, Novobiocin, Sulfasalazin