Selinexor és Talazoparib az Advanced Refractory Solid Tumorokban; Előrehaladott/áttétes hármas negatív mellrák (START)

Bevételi kritériumok:

1. Minden betegnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot a helyi intézményi irányelveknek megfelelően.
2. Egyik beteg sem kapott korábban PARPi-t, beleértve a talazoparibot
3. Egyetlen beteg sem részesülhet előzetesen selinexor-kezelésben.
4. Életkor ≥ 18 év
5. A várható élettartam legalább 12 hét.
6. Felgyógyult a korábbi rákellenes terápiák következtében fellépő akut toxicitásokból 2-es vagy alacsonyabb fokozatú.

7. a) Dózisemelési fázis: Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy áttétes szolid tumorban szenvedő betegek, akiknél a vizsgálatba való belépéskor progresszív betegség radiológiai bizonyítéka van, amelyről úgy ítélik meg, hogy nem valószínű, hogy előnyös a további hagyományos terápia, vagy akikre nem áll rendelkezésre standard terápia.

   b) Dózis-kiterjesztési fázis: Korábban kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus szövettani vagy citológiailag igazolt tripla negatív emlőrákban szenvedő betegek. A betegeknek a vizsgálatba való belépéskor legalább egy rákellenes terápia után progresszív betegségre utaló bizonyítékkal kell rendelkezniük. A betegek platina-naív (nem kezeltek platinatartalmú kemoterápiával neoadjuváns, adjuváns vagy palliatív környezetben), platinaérzékenyek (amelyek előzetes objektív válaszreakcióval vagy tartós betegségkontrollal rendelkeznek, amely legalább 6 hónapig tart a platinatartalmú kemoterápiára) csoportba sorolhatók. metasztatikus környezetben, vagy a neoadjuváns vagy adjuváns platinatartalmú kemoterápia befejezése után ≥ 6 hónappal kiújultak, és platinarezisztensek (amelyek progresszív betegséggel rendelkeznek, mint 6 hónap alatt a legjobb válasz vagy a betegség kontrollja a platinatartalmú kemoterápiára metasztatikus környezetben), vagy kiújult <6 hónappal a neoadjuváns vagy adjuváns platinatartalmú kemoterápia befejezése után).

   A korábbi kezelések számának nincs felső korlátja, feltéve, hogy minden felvételi/kizárási kritérium teljesül. A hormonablációs terápia rákellenes kezelésnek számít. A sugárzás és a műtét nem tekinthető rákellenes kezelésnek.

8. Mérhető betegség RECIST 1.1 kritériumok szerint.
9. Keleti szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1

10. Megfelelő csontvelő- és szervműködés a vizsgálati kezelést követő 2 héten belül

    1. Megfelelő hematológiai funkció meghatározása:

       • Abszolút neutrofil (szegmentált és sávos) szám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
       • Thrombocytaszám ≥ 125 x 109/L a dózisemelési fázisban; thrombocytaszám ≥ 100 x 109/l a dóziskiterjesztési fázisban
       • Hemoglobin ≥ 9 x 109/L

    2. Májfunkció:

       • Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
       • ALT vagy AST ≤ a normálérték felső határának 2,5-szöröse (vagy májáttétekkel ≤ 5-szöröse a normálérték felső határának)

    3. Megfelelő veseműködés:

       • Számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, a Cockroft és Gault képlet alapján számítva: (140 éves kor) x tömeg (kg)/(72 x kreatinin mg/dl); nőstény esetén szorozzuk meg 0,85-tel.
11. Képes lenyelni a tablettákat/pirulákat.
12. Képes betartani a tanulmányokkal kapcsolatos eljárásokat.
13. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés az elmúlt 30 napon belül bármely vizsgált gyógyszerrel.
2. Bármilyen más daganatterápia egyidejű alkalmazása, beleértve a citotoxikus kemoterápiát, a hormonterápiát és az immunterápiát
3. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer beadását követő 28 napon belül
4. Aktív fertőzés, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg terápiatűrő képességét.
5. Súlyos egyidejű rendellenességek, amelyek veszélyeztetik a beteg biztonságát vagy a vizsgálat befejezésének képességét, a vizsgáló döntése szerint.
6. Terhesség
7. Szoptatás
8. Rosszul kontrollált diabetes mellitus
9. Második elsődleges rosszindulatú daganat, amely klinikailag kimutatható a vizsgálatba való belépés mérlegelésekor (csak a II. fázis esetében).
10. Tünetekkel járó agyi metasztázis.
11. Jelentős neurológiai vagy mentális rendellenesség a kórtörténetben, beleértve a görcsrohamokat vagy a demenciát.
12. Nem tud megfelelni a tanulmányi eljárásoknak
13. Erős P-gp gátlók jelenlegi vagy várható alkalmazása: amiodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicisztát, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidin, ranolavir, telapovir, ritonavir, telapovir, ritonavir , verapamil
14. Erős BCRP-gátlók jelenlegi vagy várható alkalmazása: kurkumin, ciklosporin A, eltrombopag, elacridar, fumitremorgin C, novobiocin, szulfaszalazin