Selinexor & Talazoparib i avanserte ildfaste solide svulster; Avansert/metastatisk trippel negativ brystkreft (START)

Inklusjonskriterier:

1. Alle pasienter må signere et informert samtykke i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer.
2. Alle pasienter må ikke ha mottatt PARPi tidligere, inkludert talazoparib
3. Alle pasienter skal ikke ha tidligere behandling med selinexor.
4. Alder ≥ 18 år
5. Estimert forventet levealder på minst 12 uker.
6. Har kommet seg etter akutte toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandlinger til grad 2 eller lavere.

7. a) Doseeskaleringsfase: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet fremskredne eller metastatiske solide svulster som har radiologiske bevis på progressiv sykdom ved studiestart som anses usannsynlig å ha nytte av videre konvensjonell behandling, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for.

   b) Doseekspansjonsfase: Pasienter med tidligere behandlet, avansert eller metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet trippelnegativ brystkreft. Pasienter må ha tegn på progressiv sykdom ved studiestart etter minst én linje med anti-kreftbehandling. Pasienter vil bli stratifisert til platina-naive (ikke blitt behandlet med platinaholdig kjemoterapi i neoadjuvant, adjuvant eller palliativ setting), platinasensitive (definert som å ha tidligere objektiv respons eller vedvarende sykdomskontroll som varer ≥6 måneder til platinaholdig kjemoterapi i metastatisk setting, eller tilbakefall ≥6 måneder etter fullført neoadjuvant eller adjuvant platinaholdig kjemoterapi), og platinaresistent (definert som å ha progressiv sykdom som den beste responsen eller sykdomskontroll <6 måneder på platinaholdig kjemoterapi i metastatisk setting, eller tilbakefall <6 måneder etter fullført neoadjuvant eller adjuvant platinaholdig kjemoterapi).

   Det er ingen øvre grense for antall tidligere behandlinger forutsatt at alle inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt. Hormonablasjonsbehandling regnes som et kur mot kreft. Stråling og kirurgi regnes ikke som anti-kreftregimer.

8. Målbar sykdom ved RECIST 1.1-kriterier.
9. Eastern cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1

10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon og organfunksjon innen 2 uker etter studiebehandling

    1. Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert som:

       • Absolutt nøytrofiltall (segmentert og bånd) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
       • Blodplater ≥ 125 x 109/L under doseøkningsfasen; blodplater ≥ 100 x 109/L under doseekspansjonsfasen
       • Hemoglobin ≥ 9 x 109/L

    2. Leverfunksjon:

       • Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
       • ALT eller ASAT ≤ 2,5 ganger ULN (eller ≤ 5 ganger ULN med levermetastaser)

    3. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

       • Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 mL/min, beregnet ved å bruke formelen til Cockroft og Gault: (140-alder) x masse (kg)/(72 x kreatinin mg/dL); multipliser med 0,85 hvis kvinnen.
11. Kan svelge tabletter/piller.
12. Kunne følge studierelaterte prosedyrer.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling innen de siste 30 dagene med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel.
2. Samtidig administrering av annen tumorterapi, inkludert cytotoksisk kjemoterapi, hormonbehandling og immunterapi
3. Større operasjon innen 28 dager etter administrering av studiemedisin
4. Aktiv infeksjon som etter utrederens mening ville kompromittere pasientens evne til å tolerere terapi.
5. Alvorlige samtidige lidelser som ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller kompromittere pasientens evne til å fullføre studien, etter etterforskerens skjønn.
6. Svangerskap
7. Amming
8. Dårlig kontrollert diabetes mellitus
9. Andre primær malignitet som er klinisk påvisbar på tidspunktet for vurdering for studieregistrering (kun for fase II).
10. Symptomatisk hjernemetastase.
11. Historie med betydelig nevrologisk eller mental lidelse, inkludert anfall eller demens.
12. Kan ikke overholde studieprosedyrene
13. Nåværende eller forventet bruk av sterke P-gp-hemmere: amiodaron, karvedilol, klaritromycin, kobicistat, darunavir, dronedaron, erytromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, quinidine, ranola, tevirna, tevirna, savira, tespora, savira, savira, savira , verapamil
14. Nåværende eller forventet bruk av sterke BCRP-hemmere: curcumin, ciklosporin A, eltrombopag, elacridar, fumitremorgin C, novobiocin, sulfasalazin