Селинексор и талазопариб при прогрессирующих рефрактерных солидных опухолях; Прогрессирующий/метастатический тройной негативный рак молочной железы (START)

Критерии включения:

1. Все пациенты должны подписать информированное согласие в соответствии с местными руководящими принципами учреждения.
2. Все пациенты не должны ранее получать PARPi, включая талазопариб.
3. Все пациенты не должны получать предшествующую терапию селинексором.
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
6. Выздоровел от острой токсичности предшествующей противораковой терапии до степени 2 или ниже.

7. а) Фаза повышения дозы: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными или метастатическими солидными опухолями, у которых есть рентгенологические признаки прогрессирования заболевания на момент включения в исследование, в отношении которого считается маловероятным улучшение дальнейшей традиционной терапии или для которых стандартная терапия недоступна.

   b) Фаза увеличения дозы: Пациенты с ранее леченным, распространенным или метастатическим раком молочной железы с гистологически или цитологически подтвержденным тройным негативным раком. Пациенты должны иметь признаки прогрессирующего заболевания при включении в исследование после как минимум одной линии противоопухолевой терапии. Пациенты будут разделены на пациентов, ранее не получавших препараты платины (не получавших химиотерапию препаратами платины в рамках неоадъювантной, адъювантной или паллиативной терапии), чувствительных к препаратам платины (определяемых как имеющие предварительный объективный ответ или устойчивый контроль заболевания в течение ≥6 месяцев после химиотерапии препаратами платины). при наличии метастазов или рецидиве через ≥6 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии) и резистентность к препаратам платины (определяемая как наличие прогрессирующего заболевания как наилучший ответ или контроль заболевания менее 6 месяцев после химиотерапии, содержащей препараты платины, при наличии метастазов, или рецидив <6 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, содержащей препараты платины).

   Не существует верхнего предела количества предшествующих процедур при условии соблюдения всех критериев включения/исключения. Гормональная абляционная терапия считается противораковым режимом. Лучевая терапия и хирургическое вмешательство не считаются противораковыми методами.

8. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1

10. Адекватная функция костного мозга и органов в течение 2 недель после начала лечения

    1. Адекватная гематологическая функция определяется как:

       • Абсолютное количество нейтрофилов (сегментоядерных и палочкоядерных) (ANC) ≥ 1,5 x 109/л
       • Тромбоциты ≥ 125 x 109/л на этапе повышения дозы; тромбоциты ≥ 100 x 109/л в фазе увеличения дозы
       • Гемоглобин ≥ 9 х 109/л

    2. Функция печени:

       • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
       • АЛТ или АСТ ≤ 2,5 раза выше ВГН (или ≤ 5 раз выше ВГН при метастазах в печень)

    3. Адекватная функция почек:

       • Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта: (140-Возраст) x Масса (кг)/(72 x креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина.
11. Умеет глотать таблетки/таблетки.
12. Способен соблюдать процедуры, связанные с учебой.
13. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Лечение в течение последних 30 дней любым исследуемым препаратом.
2. Одновременное применение любой другой противоопухолевой терапии, включая цитотоксическую химиотерапию, гормональную терапию и иммунотерапию.
3. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней после введения исследуемого препарата
4. Активная инфекция, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить терапию.
5. Серьезные сопутствующие заболевания, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу способность пациента завершить исследование, на усмотрение исследователя.
6. Беременность
7. Грудное вскармливание
8. Плохо контролируемый сахарный диабет
9. Второе первичное злокачественное новообразование, которое клинически обнаруживается на момент рассмотрения вопроса о включении в исследование (только для фазы II).
10. Симптоматическое метастазирование в головной мозг.
11. История значительного неврологического или психического расстройства, включая судороги или слабоумие.
12. Не в состоянии соблюдать процедуры исследования
13. Текущее или предполагаемое использование сильных ингибиторов P-gp: амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, валсподар , верапамил
14. Текущее или предполагаемое использование сильных ингибиторов BCRP: куркумин, циклоспорин А, элтромбопаг, элакридар, фумитреморгин С, новобиоцин, сульфасалазин