Selinexor & Talazoparib bij vergevorderde refractaire vaste tumoren; Vergevorderde/gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (START)

Inclusiecriteria:

1. Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen in overeenstemming met de lokale institutionele richtlijnen.
2. Alle patiënten mogen niet eerder PARPi inclusief talazoparib hebben gekregen
3. Alle patiënten mogen niet eerder met selinexor zijn behandeld.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken.
6. Is hersteld van acute toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën tot graad 2 of lager.

7. a) Dosisescalatiefase: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die radiologisch bewijs hebben van progressieve ziekte bij aanvang van het onderzoek en waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze baat zullen hebben bij verdere conventionele therapie, of voor wie geen standaardtherapie beschikbaar is.

   b) Dosisexpansiefase: Patiënten met eerder behandelde, gevorderde of gemetastaseerde histologisch of cytologisch bevestigde triple-negatieve borstkankers. Patiënten moeten bewijs hebben van progressieve ziekte bij aanvang van het onderzoek na ten minste één lijn antikankertherapie. Patiënten zullen worden gestratificeerd in platina-naïeve (niet zijn behandeld met platina-bevattende chemotherapie in de neoadjuvante, adjuvante of palliatieve setting), platina-gevoelig (gedefinieerd als een eerdere objectieve respons of aanhoudende ziektecontrole gedurende ≥6 maanden op platina-bevattende chemotherapie in de gemetastaseerde setting, of recidiverend ≥6 maanden na voltooiing van neoadjuvante of adjuvante platinabevattende chemotherapie), en platinaresistent (gedefinieerd als progressieve ziekte hebben als de beste respons of ziektecontrole <6 maanden op platinabevattende chemotherapie in de gemetastaseerde setting, of recidiverend <6 maanden na voltooiing van neoadjuvante of adjuvante platinabevattende chemotherapie).

   Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere behandelingen, mits aan alle inclusie-/exclusiecriteria wordt voldaan. Hormoonablatietherapie wordt beschouwd als een behandeling tegen kanker. Bestraling en chirurgie worden niet beschouwd als behandelingen tegen kanker.

8. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1

10. Adequate beenmergfunctie en orgaanfunctie binnen 2 weken na studiebehandeling

    1. Adequate hematologische functie gedefinieerd als:

       • Aantal absolute neutrofielen (gesegmenteerd en banden) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
       • Bloedplaatjes ≥ 125 x 109/l tijdens dosisescalatiefase; bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l tijdens dosisexpansiefase
       • Hemoglobine ≥ 9 x 109/L

    2. Leverfunctie:

       • Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
       • ALAT of ASAT ≤ 2,5 keer ULN (of ≤ 5 keer ULN met levermetastasen)

    3. Adequate nierfunctie:

       • Berekende creatinineklaring van ≥ 60 ml/min, berekend met behulp van de formule van Cockroft en Gault: (leeftijd 140) x massa (kg)/(72 x creatinine mg/dl); vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk.
11. Tabletten/pillen kunnen slikken.
12. In staat zijn om te voldoen aan studiegerelateerde procedures.
13. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling in de afgelopen 30 dagen met een onderzoeksgeneesmiddel.
2. Gelijktijdige toediening van een andere tumortherapie, inclusief cytotoxische chemotherapie, hormonale therapie en immunotherapie
3. Grote operatie binnen 28 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
4. Actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om therapie te verdragen in gevaar zou brengen.
5. Ernstige bijkomende aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen of het vermogen van de patiënt om het onderzoek af te ronden in gevaar kunnen brengen, naar goeddunken van de onderzoeker.
6. Zwangerschap
7. Borstvoeding
8. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus
9. Tweede primaire maligniteit die klinisch detecteerbaar is op het moment van overweging voor studie-inschrijving (alleen voor fase II).
10. Symptomatische hersenmetastasen.
11. Geschiedenis van een significante neurologische of mentale stoornis, waaronder epileptische aanvallen of dementie.
12. Kan niet voldoen aan studieprocedures
13. Huidig ​​of verwacht gebruik van sterke P-gp-remmers: amiodaron, carvedilol, claritromycine, cobicistat, darunavir, dronedarone, erytromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar , verapamil
14. Huidig ​​of verwacht gebruik van sterke BCRP-remmers: curcumine, ciclosporine A, eltrombopag, elacridar, fumitremorgin C, novobiocine, sulfasalazine