Selinexor & Talazoparib u pokročilých refrakterních solidních nádorů; Pokročilý/metastatický trojitý negativní karcinom prsu (START)

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas v souladu s místními institucionálními směrnicemi.
2. Všichni pacienti nesmí dříve dostávat PARPi včetně talazoparibu
3. Všichni pacienti nesmí mít předchozí léčbu selinexorem.
4. Věk ≥ 18
5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
6. Vyléčil se z akutní toxicity z předchozích protirakovinných terapií na stupeň 2 nebo nižší.

7. a) Fáze eskalace dávky: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory, kteří mají radiologický důkaz progresivního onemocnění při vstupu do studie, u něhož se předpokládá, že není pravděpodobné, že budou mít prospěch z další konvenční terapie, nebo pro které není dostupná žádná standardní terapie.

   b) Fáze expanze dávky: Pacienti s dříve léčenými, pokročilými nebo metastatickými histologicky nebo cytologicky potvrzenými triple negativními karcinomy prsu. Pacienti musí mít známky progresivního onemocnění při vstupu do studie po alespoň jedné linii protinádorové terapie. Pacienti budou rozděleni na pacienty dosud neléčené (nebyly léčeny chemoterapií obsahující platinu v neoadjuvantní, adjuvantní nebo paliativní léčbě), citlivé na platinu (definované jako pacienti s předchozí objektivní odpovědí nebo trvalou kontrolou onemocnění trvající ≥ 6 měsíců na chemoterapii obsahující platinu u metastatického onemocnění nebo relaps ≥ 6 měsíců po dokončení neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující platinu) a rezistentní na platinu (definováno jako progresivní onemocnění jako nejlepší odpověď nebo kontrola onemocnění < 6 měsíců na chemoterapii obsahující platinu v metastatickém nastavení, nebo relaps <6 měsíců po dokončení neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující platinu).

   Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích ošetření za předpokladu, že jsou splněna všechna kritéria pro zařazení/vyloučení. Hormonální ablační terapie je považována za protirakovinný režim. Radiace a operace nejsou považovány za protirakovinné režimy.

8. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
9. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1

10. Adekvátní funkce kostní dřeně a funkce orgánů během 2 týdnů po studijní léčbě

    1. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

       • Absolutní počet neutrofilů (segmentované a pásy) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
       • krevní destičky ≥ 125 x 109/l během fáze eskalace dávky; krevní destičky ≥ 100 x 109/l během fáze expanze dávky
       • Hemoglobin ≥ 9 x 109/l

    2. Funkce jater:

       • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
       • ALT nebo AST ≤ 2,5krát ULN (nebo ≤ 5krát ULN s jaterními metastázami)

    3. Přiměřená funkce ledvin:

       • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockrofta a Gaulta: (140-věk) x hmotnost (kg)/(72 x kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy.
11. Schopný polykat tablety/pilulky.
12. Schopnost dodržovat postupy související se studiem.
13. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Léčba v průběhu posledních 30 dnů jakýmkoli hodnoceným lékem.
2. Současné podávání jakékoli jiné nádorové terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, hormonální terapie a imunoterapie
3. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od podání studovaného léku
4. Aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat terapii.
5. Závažné doprovodné poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily pacientovu schopnost dokončit studii, podle uvážení zkoušejícího.
6. Těhotenství
7. Kojení
8. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus
9. Druhá primární malignita, která je klinicky detekovatelná v době zvažování zařazení do studie (pouze pro fázi II).
10. Symptomatická metastáza v mozku.
11. Anamnéza významné neurologické nebo duševní poruchy, včetně záchvatů nebo demence.
12. Nelze dodržet studijní postupy
13. Současné nebo očekávané použití silných inhibitorů P-gp: amiodaron, karvedilol, klarithromycin, kobicistat, darunavir, dronedaron, erythromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, chinidin, telaritonavir, ranolaranzinvir, telaritonavir, ranolaranzinavir verapamil
14. Současné nebo předpokládané použití silných inhibitorů BCRP: kurkumin, cyklosporin A, eltrombopag, elakridar, fumitremorgin C, novobiocin, sulfasalazin