Selinexor e Talazoparib nei tumori solidi refrattari avanzati; Cancro al seno triplo negativo avanzato/metastatico (START)

Criterio di inclusione:

1. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato in conformità con le linee guida istituzionali locali.
2. Tutti i pazienti non devono aver ricevuto in precedenza PARPi incluso talazoparib
3. Tutti i pazienti non devono essere sottoposti a precedente terapia con selinexor.
4. Età ≥ 18 anni
5. Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane.
6. Si è ripreso da tossicità acute da precedenti terapie antitumorali al grado 2 o inferiore.

7. a) Fase di escalation della dose: pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che presentano evidenza radiologica di malattia progressiva all'ingresso nello studio che si ritiene improbabile possano beneficiare di un'ulteriore terapia convenzionale o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard.

   b) Fase di espansione della dose: Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo precedentemente trattato, avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti devono avere evidenza di malattia progressiva all'ingresso nello studio dopo almeno una linea di terapia antitumorale. I pazienti saranno stratificati in platino-naïve (non essendo stati trattati con chemioterapia contenente platino in ambito neoadiuvante, adiuvante o palliativo), sensibili al platino (definiti come aventi una risposta obiettiva precedente o un controllo della malattia sostenuto della durata di ≥6 mesi alla chemioterapia contenente platino nel setting metastatico, o recidivato ≥6 mesi dopo aver completato la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino) e resistente al platino (definito come malattia progressiva come migliore risposta o controllo della malattia <6 mesi alla chemioterapia contenente platino nel setting metastatico, o recidivato <6 mesi dopo aver completato la chemioterapia contenente platino neoadiuvante o adiuvante).

   Non esiste un limite massimo al numero di trattamenti precedenti, a condizione che tutti i criteri di inclusione/esclusione siano soddisfatti. La terapia di ablazione ormonale è considerata un regime antitumorale. Le radiazioni e la chirurgia non sono considerate regimi antitumorali.

8. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
9. Performance Status dell'Eastern cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo e funzionalità degli organi entro 2 settimane dal trattamento in studio

    1. Adeguata funzione ematologica definita come:

       • Conta assoluta dei neutrofili (segmentati e a bande) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
       • Piastrine ≥ 125 x 109/L durante la fase di incremento della dose; piastrine ≥ 100 x 109/L durante la fase di espansione della dose
       • Emoglobina ≥ 9 x 109/L

    2. Funzione epatica:

       • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
       • ALT o AST ≤ 2,5 volte ULN (o ≤ 5 volte ULN con metastasi epatiche)

    3. Funzionalità renale adeguata:

       • Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault: (140-Età) x Massa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina.
11. In grado di deglutire compresse/pillole.
12. In grado di rispettare le procedure relative allo studio.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Trattamento negli ultimi 30 giorni con qualsiasi farmaco sperimentale.
2. Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia citotossica, la terapia ormonale e l'immunoterapia
3. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio
4. Infezione attiva che a giudizio dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia.
5. Gravi disturbi concomitanti che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o compromettere la capacità del paziente di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore.
6. Gravidanza
7. Allattamento al seno
8. Diabete mellito scarsamente controllato
9. Secondo tumore maligno primario clinicamente rilevabile al momento dell'esame per l'arruolamento nello studio (solo per la fase II).
10. Metastasi cerebrali sintomatiche.
11. Storia di disturbi neurologici o mentali significativi, comprese convulsioni o demenza.
12. Incapace di rispettare le procedure di studio
13. Uso attuale o previsto di potenti inibitori della P-gp: amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarone, eritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar , verapamil
14. Uso attuale o previsto di potenti inibitori della BCRP: curcumina, ciclosporina A, eltrombopag, elacridar, fumitremorgin C, novobiocina, sulfasalazina