Selinexor & Talazoparib en Tumores Sólidos Refractarios Avanzados; Cáncer de mama triple negativo avanzado/metastásico (START)

Criterios de inclusión:

1. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales locales.
2. Todos los pacientes no deben haber recibido PARPi previamente, incluido talazoparib.
3. Todos los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con selinexor.
4. Edad ≥ 18
5. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
6. Se ha recuperado de toxicidades agudas de terapias anticancerígenas anteriores a grado 2 o inferior.

7. a) Fase de escalada de dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que tienen evidencia radiológica de enfermedad progresiva al ingresar al estudio que se considera poco probable que se beneficie de una terapia convencional adicional, o para los cuales no hay una terapia estándar disponible.

   b) Fase de expansión de dosis: Pacientes con cánceres de mama triple negativos confirmados histológica o citológicamente, previamente tratados, avanzados o metastásicos. Los pacientes deben tener evidencia de enfermedad progresiva al ingresar al estudio después de al menos una línea de terapia contra el cáncer. Los pacientes se estratificarán en pacientes sin tratamiento previo con platino (que no hayan sido tratados con quimioterapia que contenga platino en el entorno neoadyuvante, adyuvante o paliativo), sensibles al platino (definido como una respuesta objetiva previa o un control sostenido de la enfermedad que dure ≥6 meses a la quimioterapia que contenga platino). en el entorno metastásico, o con recaída ≥6 meses después de completar la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contiene platino), y resistente al platino (definido como enfermedad progresiva como la mejor respuesta o control de la enfermedad <6 meses a la quimioterapia que contiene platino en el entorno metastásico, o recayó <6 meses después de completar la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contiene platino).

   No existe un límite superior en el número de tratamientos previos siempre que se cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión. La terapia de ablación hormonal se considera un régimen contra el cáncer. La radiación y la cirugía no se consideran regímenes contra el cáncer.

8. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
9. Estado de desempeño de 0-1 del Grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG)

10. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio.

    1. Función hematológica adecuada definida como:

       • Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados y en bandas) (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
       • Plaquetas ≥ 125 x 109/L durante la fase de escalada de dosis; plaquetas ≥ 100 x 109/L durante la fase de expansión de la dosis
       • Hemoglobina ≥ 9 x 109/L

    2. Función hepática:

       • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
       • ALT o AST ≤ 2,5 veces el LSN (o ≤ 5 veces el LSN con metástasis hepáticas)

    3. Función renal adecuada:

       • Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 60 mL/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault: (140-Edad) x Masa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.
11. Capaz de tragar tabletas/píldoras.
12. Capaz de cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio.
13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento en los últimos 30 días con cualquier fármaco en investigación.
2. Administración simultánea de cualquier otra terapia tumoral, incluida la quimioterapia citotóxica, la terapia hormonal y la inmunoterapia
3. Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio
4. Infección activa que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento.
5. Trastornos concomitantes graves que comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el estudio, a criterio del investigador.
6. El embarazo
7. lactancia materna
8. Diabetes mellitus mal controlada
9. Segunda neoplasia maligna primaria que sea clínicamente detectable en el momento de considerar la inscripción en el estudio (solo para la fase II).
10. Metástasis cerebral sintomática.
11. Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales significativos, incluidas convulsiones o demencia.
12. Incapaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
13. Uso actual o previsto de inhibidores potentes de la gp-P: amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar , verapamilo
14. Uso actual o anticipado de inhibidores potentes de BCRP: curcumina, ciclosporina A, eltrombopag, elacridar, fumitremorgin C, novobiocina, sulfasalazina