Résoudre des énigmes grâce au séquençage (SIRIUS)

1. Contexte et justification Le traitement des maladies hématologiques repose sur un seul prérequis cardinal : une classification correcte dans le large spectre des maladies malignes issues du système hématopoïétique. Avec la disponibilité toujours croissante d'outils de diagnostic distincts mais complémentaires, notre compréhension du paysage des maladies hématologiques augmente régulièrement. En tant que telle, la classification consensuelle actuelle telle que résumée dans la classification de l'OMS (2017) représente une boussole guidant les algorithmes de diagnostic vers le diagnostic correct. Aujourd'hui, l'étalon-or du processus de diagnostic de routine repose sur cinq piliers méthodologiques : la cytomorphologie, l'histologie, la cytogénétique chromosomique, l'immunophénotypage et les tests de génétique moléculaire. Cela conduit à un traitement permettant le diagnostic dans la grande majorité des cas. Cependant, environ 10 % des cas restent non résolus d'un point de vue diagnostique et ne conduisent donc pas à un diagnostic satisfaisant selon les normes actuelles de l'OMS (2017). Les chercheurs ont l'intention de résoudre ce problème afin de fournir des conseils de diagnostic éclairants pour les meilleurs soins possibles aux patients.
2. Objectifs Pour résoudre ce problème, les chercheurs émettent l'hypothèse que de nouvelles méthodes de séquençage à haut débit, par exemple le séquençage du génome entier et/ou du transcriptome entier, sont capables - en peignant un portrait génétique plus délicat d'un échantillon de tumeur - de fournir un diagnostic plus précis.

À cette fin, les enquêteurs ont généré une collection de référence de 5 500 échantillons avec le spectre complet des hémopathies malignes, pour lesquelles les enquêteurs ont effectué un séquençage du génome entier ainsi qu'un séquençage du transcriptome entier. De plus, les diagnostics de référence selon la classification de l'OMS avec toutes les techniques nécessaires, toutes réalisées en MLL, les données cliniques et les données de réponse thérapeutique sont entièrement disponibles pour ces cas. Le principal avantage de cette collection de référence consiste en la non ambiguïté de chaque diagnostic, fournissant un cadre de référence pour toute classification et diagnostic ultérieurs, en particulier dans les cas difficiles.

Par conséquent, SIRIUS comparera la supériorité diagnostique du WGS ou du WTS à l'approche combinée avec les résultats de référence et en faisant correspondre les résultats obtenus au "frère numérique" le plus proche au sein de notre cohorte de référence de plus de 5 500 WGS et WTS (les deux dans 93 % des cas). À cette fin, les enquêteurs utiliseront un algorithme d'appariement développé en interne, capable d'associer des profils génomiques ou transcriptomiques à un groupe de cas similaires et des résultats de référence à partir du moment de cette étude. Les flux de travail actuels destinés à générer des données WTS/WGS à partir d'échantillons de patients - tout en respectant l'accréditation de pointe (ISO 15189) - nécessitent jusqu'à 5 à 7 jours. Ceci est largement comparable aux méthodes classiques mais promet de remplacer les itérations sujettes aux erreurs et ardues dans le travail méthodologique. L'objectif est de tester si les approches basées sur le WTS et/ou le WGS peuvent surpasser les méthodes classiques en termes de précision diagnostique et de fiabilité de routine. Ici, les enquêteurs testeront cette hypothèse dans un cadre prospectif du monde réel dans des circonstances diagnostiquement difficiles.