Resolviendo acertijos a través de secuencias (SIRIUS)

1. Antecedentes y justificación El tratamiento de las enfermedades hematológicas se basa en un solo requisito cardinal: la clasificación correcta dentro del amplio espectro de enfermedades malignas que surgen del sistema hematopoyético. Con la disponibilidad cada vez mayor de herramientas de diagnóstico distintas pero complementarias, nuestra comprensión del panorama de las enfermedades hematológicas aumenta constantemente. Como tal, la clasificación de consenso actual resumida a través de la clasificación de la OMS (2017) representa una brújula que guía los algoritmos de diagnóstico para el diagnóstico correcto. Hoy en día, el estándar de oro del proceso de diagnóstico de rutina se basa en cinco pilares metodológicos: citomorfología, histología, citogenética cromosómica, inmunofenotipado y pruebas genéticas moleculares. Esto conduce a un tratamiento que permite el diagnóstico en la gran mayoría de los casos. Sin embargo, aproximadamente el 10 % de los casos quedan sin resolver desde el punto de vista del diagnóstico y, por lo tanto, no conducen a un diagnóstico satisfactorio de acuerdo con los estándares actuales de la OMS (2017). Los investigadores tienen la intención de resolver este problema para proporcionar una guía diagnóstica esclarecedora para la mejor atención posible del paciente.
2. Objetivos Para abordar este problema, los investigadores plantean la hipótesis de que los nuevos métodos de secuenciación de alto rendimiento, por ejemplo, la secuenciación del genoma completo y/o del transcriptoma completo, pueden, en virtud de pintar un retrato genético más delicado de una muestra tumoral, proporcionar un diagnóstico más preciso.

Con este fin, los investigadores generaron una colección de referencia de 5500 muestras con el espectro completo de neoplasias malignas hematológicas, para las cuales los investigadores realizaron la secuenciación del genoma completo, así como la secuenciación del transcriptoma completo. Además, los diagnósticos estándar de oro según la clasificación de la OMS con todas las técnicas necesarias, todas realizadas en MLL, los datos clínicos y los datos de respuesta a la terapia están completamente disponibles para estos casos. La principal ventaja de esta colección de referencia consiste en la falta de ambigüedad de cada diagnóstico, proporcionando un marco de referencia para cualquier clasificación y diagnóstico posterior, especialmente en casos difíciles.

Por lo tanto, SIRIUS comparará la superioridad diagnóstica de WGS o WTS con el enfoque combinado con los resultados del patrón oro y al comparar los resultados obtenidos con el "hermano digital" más cercano dentro de nuestra cohorte de referencia de más de 5500 WGS y WTS (ambos en el 93 % de casos). Con este fin, los investigadores utilizarán un algoritmo de coincidencia desarrollado internamente, que es capaz de hacer coincidir los perfiles genómicos o transcriptómicos con un grupo de casos similares y los resultados estándar de oro desde el punto de tiempo de este estudio. Los flujos de trabajo actuales destinados a generar datos WTS/WGS a partir de muestras de pacientes, todo mientras se cumple con la acreditación de vanguardia (ISO 15189), requieren de 5 a 7 días. Esto es en gran medida comparable a los métodos clásicos, pero promete reemplazar iteraciones arduas y propensas a errores en el trabajo metodológico. El objetivo es probar si los enfoques basados ​​en WTS y/o WGS pueden superar los métodos clásicos en cuanto a precisión diagnóstica y confiabilidad de rutina. Aquí, los investigadores probarán esta hipótesis en un entorno prospectivo del mundo real en circunstancias difíciles desde el punto de vista del diagnóstico.