Rejtvények megoldása szekvenciával (SIRIUS)

1. Háttér és indoklás A hematológiai megbetegedések kezelése egyetlen alapvető feltételen múlik: a helyes osztályozáson a vérképzőrendszerből eredő rosszindulatú betegségek széles spektrumán belül. A különálló, de egymást kiegészítő diagnosztikai eszközök egyre bővülő elérhetősége révén folyamatosan növekszik a hematológiai betegségek tájáról alkotott ismereteink. Mint ilyen, a jelenlegi konszenzusos besorolás, amelyet a WHO osztályozása (2017) foglal össze, iránytű, amely a diagnosztikai algoritmusokat a helyes diagnózishoz irányítja. Ma a rutin diagnosztikai eljárások aranystandardja öt módszertani pilléren nyugszik: citomorfológia, szövettan, kromoszóma citogenetika, immunfenotipizálás és molekuláris genetikai vizsgálatok. Ez olyan kezeléshez vezet, amely az esetek túlnyomó többségében lehetővé teszi a diagnózis felállítását. Az esetek hozzávetőleg 10%-a azonban diagnosztikai szempontból megoldatlan marad, és ezért nem vezet kielégítő diagnózishoz a WHO jelenlegi szabványai szerint (2017). A kutatók ezt a problémát kívánják megoldani, hogy megvilágosító diagnosztikai útmutatást nyújtsanak a beteg lehető legjobb ellátásához.
2. Célkitűzések A probléma megoldása érdekében a kutatók azt feltételezik, hogy az új, nagy áteresztőképességű szekvenálási módszerek, például a teljes genom és/vagy a teljes transzkriptom szekvenálása – a tumorminta finomabb genetikai portréjának megfestése révén – pontosabb diagnózist biztosítanak.

Ennek érdekében a kutatók egy 5500 mintából álló referenciagyűjteményt hoztak létre a hematológiai rosszindulatú daganatok teljes spektrumával, amelyeknél a kutatók teljes genom szekvenálást, valamint teljes transzkriptom szekvenálást végeztek. Ezen túlmenően a WHO besorolása szerinti arany standard diagnózisok az összes szükséges technikával, mindegyik MLL-ben végzett, valamint a klinikai adatok és a terápiás válaszra vonatkozó adatok teljes mértékben rendelkezésre állnak ezekre az esetekre. Ennek a referenciagyűjteménynek a fő előnye az egyes diagnózisok egyértelműsége, amely referenciakeretet ad minden további osztályozáshoz és diagnózishoz, különösen nehéz esetekben.

Ezért a SIRIUS összehasonlítja a WGS vagy WTS diagnosztikai felsőbbrendűségét a kombinált megközelítéssel az arany standard eredményekkel, és a kapott eredményeket a legközelebbi "digitális testvér"-hez igazítja a több mint 5500 WGS-ből és WTS-ből álló referenciacsoportunkon belül (mindkettő 93%-ban). esetek). Ebből a célból a kutatók egy házon belül kifejlesztett illesztési algoritmust használnak, amely képes a genomiális vagy transzkriptomikus profilokat hasonló esetek csoportjához és arany standard eredményekhez illeszteni a jelen tanulmány időpontjában. A jelenlegi munkafolyamatok, amelyek WTS/WGS-adatokat generálnak páciensmintákból – mindezt a legkorszerűbb akkreditáció (ISO 15189) teljesítése mellett – akár 5-7 napot is igénybe vesznek. Ez nagyrészt összehasonlítható a klasszikus módszerekkel, de megvan az ígéret, hogy a módszertani kidolgozás során felváltja a hibákra hajlamos és fáradságos iterációkat. A cél annak tesztelése, hogy a WTS és/vagy WGS alapú megközelítések felülmúlják-e a klasszikus módszereket a diagnosztikai pontosság és a rutin megbízhatóság tekintetében. Itt a kutatók ezt a hipotézist egy leendő valós környezetben, diagnosztikailag nehéz körülmények között fogják tesztelni.