Løsning af gåder gennem sekvensering (SIRIUS)

1. Baggrund og begrundelse Behandling af hæmatologiske sygdomme er afhængig af en enkelt kardinal forudsætning: korrekt klassificering inden for det brede spektrum af maligne sygdomme, der opstår fra det hæmatopoietiske system. Med den stadigt voksende tilgængelighed af distinkte, men komplementære diagnostiske værktøjer, øges vores forståelse af landskabet af hæmatologiske sygdomme støt. Som sådan repræsenterer den nuværende konsensusklassifikation som opsummeret gennem WHO-klassifikationen (2017) et kompas, der leder diagnostiske algoritmer til den korrekte diagnose. I dag er den gyldne standard for rutinediagnostisk proces afhængig af fem metodiske søjler: cytomorfologi, histologi, kromosomal cytogenetik, immunfænotypning og molekylær genetisk testning. Dette fører til en behandling, der muliggør diagnose i langt de fleste tilfælde. Imidlertid forbliver cirka 10 % af tilfældene uafklarede ud fra et diagnostisk synspunkt og fører derfor ikke til en tilfredsstillende diagnose i henhold til gældende WHO-standarder (2017). Efterforskerne har til hensigt at løse dette problem for at give oplysende diagnostisk vejledning til den bedst mulige patientpleje.
2. Formål For at løse dette problem antager efterforskerne, at nye high throughput sekventeringsmetoder, f.eks. helgenom og/eller hele transkriptomsekventering, er i stand til - i kraft af at male et mere delikat genetisk portræt af en tumorprøve - at give en mere præcis diagnose.

Til dette formål genererede efterforskerne en referencesamling på 5.500 prøver med det fulde spektrum af hæmatologiske maligniteter, for hvilke efterforskerne udførte hel-genom-sekventering såvel som hel-transkriptom-sekventering. Desuden er guldstandarddiagnoser i henhold til WHO-klassificering med alle nødvendige teknikker, alle udført i MLL, kliniske data og terapiresponsdata fuldt tilgængelige for disse tilfælde. Den største fordel ved denne referencesamling består i entydigheden af ​​hver diagnose, der giver en referenceramme for enhver yderligere klassificering og diagnose, især i vanskelige tilfælde.

Derfor vil SIRIUS sammenligne den diagnostiske overlegenhed af WGS eller WTS med den kombinerede tilgang med guldstandard resultater og ved at matche de opnåede resultater til den nærmeste "digitale søskende" inden for vores referencekohorte på mere end 5.500 WGS og WTS (begge i 93 % af tilfælde). Til dette formål vil efterforskerne bruge en internt udviklet matchende algoritme, som er i stand til at matche genomiske eller transkriptomiske profiler til en gruppe af lignende tilfælde og guldstandard resultater fra tidspunktet for denne undersøgelse. Nuværende arbejdsgange beregnet til at generere WTS/WGS-data fra patientprøver - alt imens de opfylder den nyeste akkreditering (ISO 15189) - kræver op til 5 - 7 dage. Dette er stort set sammenligneligt med klassiske metoder, men har løftet om at erstatte fejltilbøjelige og besværlige iterationer i det metodiske arbejde. Målet er at teste, om WTS- og/eller WGS-baserede tilgange kan overgå klassiske metoder med hensyn til diagnostisk præcision og rutinemæssig pålidelighed. Her vil efterforskerne teste denne hypotese i en prospektiv virkelig verden under diagnostisk vanskelige omstændigheder.