Raadsels oplossen door middel van reeksen (SIRIUS)

1. Achtergrond en grondgedachte De behandeling van hematologische ziekten is afhankelijk van één enkele essentiële voorwaarde: correcte classificatie binnen het brede spectrum van kwaadaardige ziekten die voortkomen uit het hematopoietische systeem. Met de steeds groter wordende beschikbaarheid van verschillende maar complementaire diagnostische hulpmiddelen, neemt ons begrip van het landschap van hematologische ziekten gestaag toe. Als zodanig vertegenwoordigt de huidige consensusclassificatie, zoals samengevat door de WHO-classificatie (2017), een kompas dat diagnostische algoritmen naar de juiste diagnose leidt. Tegenwoordig berust de gouden standaard van routinematig diagnostisch proces op vijf methodologische pijlers: cytomorfologie, histologie, chromosomale cytogenetica, immunofenotypering en moleculair genetisch testen. Dit leidt in de overgrote meerderheid van de gevallen tot een behandeling die de diagnose mogelijk maakt. Ongeveer 10% van de gevallen blijft echter onopgelost vanuit diagnostisch oogpunt en leidt daarom niet tot een bevredigende diagnose volgens de huidige WHO-normen (2017). De onderzoekers zijn van plan dit probleem op te lossen om verhelderende diagnostische begeleiding te bieden voor de best mogelijke zorg voor de patiënt.
2. Doelstellingen Om dit probleem aan te pakken, veronderstellen de onderzoekers dat nieuwe high-throughput sequencing-methoden, bijvoorbeeld hele genoom- en/of hele transcriptoom-sequencing, in staat zijn - door een meer delicaat genetisch portret van een tumormonster te schilderen - om een ​​meer accurate diagnose te stellen.

Hiertoe genereerden de onderzoekers een referentiecollectie van 5.500 monsters met het volledige spectrum van hematologische maligniteiten, waarvoor de onderzoekers zowel volledige genoomsequencing als volledige transcriptoomsequencing uitvoerden. Bovendien zijn gouden standaarddiagnoses volgens de WHO-classificatie met alle benodigde technieken, allemaal uitgevoerd in MLL, klinische gegevens en therapieresponsgegevens volledig beschikbaar voor deze gevallen. Het grote voordeel van deze referentieverzameling bestaat uit de eenduidigheid van elke diagnose, die een referentiekader biedt voor eventuele verdere classificatie en diagnose, vooral in moeilijke gevallen.

Daarom zal SIRIUS de diagnostische superioriteit van WGS of WTS vergelijken met de gecombineerde benadering met gouden standaardresultaten en door de verkregen resultaten te matchen met de dichtstbijzijnde "digitale broer of zus" binnen ons referentiecohort van meer dan 5.500 WGS en WTS (beide in 93% van de gevallen). Daartoe zullen de onderzoekers een intern ontwikkeld matching-algoritme gebruiken, dat in staat is om genomische of transcriptomische profielen te matchen met een groep vergelijkbare gevallen en gouden standaardresultaten vanaf het tijdstip van deze studie. Huidige workflows die bedoeld zijn om WTS/WGS-gegevens te genereren uit patiëntmonsters - en dat allemaal terwijl ze voldoen aan de modernste accreditatie (ISO 15189) - vereisen tot 5 - 7 dagen. Dit is grotendeels vergelijkbaar met klassieke methoden, maar houdt de belofte in om foutgevoelige en moeizame iteraties in het methodologische werk te vervangen. Het doel is om te testen of op WTS en/of WGS gebaseerde benaderingen de klassieke methoden kunnen overtreffen wat betreft diagnostische precisie en routinebetrouwbaarheid. Hier zullen de onderzoekers deze hypothese testen in een prospectieve real-world setting onder diagnostisch moeilijke omstandigheden.