B010-A Injection pour le traitement des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé GPC3 positif

Critère d'intégration:

• Tous les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'inscription à cette étude :

  1. Âgé de 18 à 75 ans, homme ou femme ;
  2. Sujets atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé confirmé par histopathologie ou cytologie qui ne sont pas éligibles à la chirurgie ou à la thérapie locale, ont progressé ou sont intolérants aux thérapies systémiques standard antérieures (les thérapies systémiques comprennent, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie systémique et la thérapie moléculaire ciblée), ou ceux qui n'ont pas d'options de traitement efficaces au moment de l'inscription, à en juger par l'investigateur ;
  3. - Sujets présentant au moins une lésion cible intrahépatique ou extrahépatique stable et évaluable (diamètre le plus long des lésions non ganglionnaires ≥ 10 mm, ou axe court des lésions ganglionnaires lymphatiques ≥ 15 mm) à l'inscription selon les critères RECIST V1.1 ;
  4. Sujets avec des échantillons de tissus tumoraux GPC3 positifs (> grade 2) (> 25 % de coloration positive des cellules tumorales) testés par immunohistochimie (IHC) ;
  5. Sujets atteints d'un carcinome hépatocellulaire de stade C du cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC-C) ou sujets atteints d'un carcinome hépatocellulaire de stade BCLC B qui ne se prêtent pas à un traitement local ou qui ont progressé après un traitement local ;
  6. Sujets avec survie attendue > 12 semaines ;
  7. Sujets atteints de cirrhose du foie de grade A de Child-Pugh (5-6 points) ;
  8. Sujets avec un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
  9. Sujets atteints d'hépatite B inactive (si HBsAg ou HBcAb est positif, alors l'ADN du VHB doit être < 20 UI/mL, et les patients positifs pour l'HBsAg doivent avoir été traités avec des thérapies antivirales conformément aux Lignes directrices pour la prévention et le traitement de l'hépatite chronique B (Édition 2019));
  10. Le plus grand diamètre des tumeurs intrahépatiques est < 10 cm, et le nombre de tumeurs multiples est < 10 (si des lésions métastatiques pulmonaires sont présentes, le nombre de lésions métastatiques est < 6) ;
  11. Sujets ayant un accès veineux pour la collecte de cellules mononucléaires ;
  12. Sujets avec une fonction médullaire adéquate qui permet un pré-conditionnement lympho-épuisant et sans contre-indications pour le pré-conditionnement tel qu'évalué par l'investigateur ;

  13. Sujets ayant des fonctions hépatiques, rénales, respiratoires, cardiovasculaires et des niveaux hématologiques correspondants tels que définis ci-dessous :

      1. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5,0 × LSN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5,0 × LSN et bilirubine totale ≤ 2,5 × LSN lors du dépistage ;
      2. Exigences pour la coagulation sanguine lors du dépistage : allongement du temps de prothrombine (PT) ≤ 4 s, fibrinogène ≥ 1 g/L, temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN ;
      3. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine endogène > 50 mL/min (formule Cockcroft-Gault) lors du dépistage ;
      4. Fonction pulmonaire au dépistage : saturation en oxygène du doigt ≥ 95 % au dépistage et avant l'aphérèse ;
      5. Fonction cardiaque au moment du dépistage : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, évaluée par échocardiographie dans un délai d'un mois ;
      6. Sujets ayant une numération leucocytaire ≥ 3,0 × 109/L et une numération lymphocytaire ≥ 0,5 × 109/L lors du dépistage (sauf pour ceux recevant une chimiothérapie de transition), une numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L, une hémoglobine ≥ 90 g/L et des neutrophiles numération ≥ 1,5 × 109/L (ce critère doit également être satisfait dans les 24 heures précédant l'aphérèse).
  14. Les sujets féminins en âge de procréer (toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à la fois au dépistage et dans les 14 jours précédant la première dose et sont disposés à utiliser des méthodes de contraception fiables pendant l'étude (dans les 24 mois après la première dose de perfusion cellulaire). Pour les sujets masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, les sujets doivent avoir été stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables pendant l'étude ainsi que pendant 1 an supplémentaire après avoir reçu le dernier traitement à l'étude ;
  15. Sujets capables de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne peuvent pas participer à cette étude :

  1. Avoir d'autres tumeurs malignes non guéries (à l'exception du carcinome cervical in situ et du carcinome basocellulaire de la peau) au cours des 5 dernières années ou à l'heure actuelle, ou un carcinome hépatocellulaire avec métastases cérébrales ;
  2. Antécédents de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque de grade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angioplastie cardiaque ou pose de stent, infarctus du myocarde, angor instable ou autres maladies cardiaques cliniquement significatives, ou mal hypertension artérielle contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mm Hg, ou pression artérielle diastolique > 90 mm Hg), ou hypotension nécessitant un traitement par vasopresseurs ;
  3. Avec des métastases du système nerveux central (SNC) et des troubles du SNC cliniquement significatifs ; avec des maladies du SNC antérieures ou cliniquement significatives lors du dépistage, telles que l'épilepsie, les convulsions, la paralysie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome organique du cerveau ou un trouble psychiatrique ;
  4. Avec une encéphalopathie hépatique antérieure ou à l'heure actuelle ;
  5. Avec des antécédents de maladies pulmonaires graves, notamment d'embolie pulmonaire, de maladie pulmonaire obstructive chronique, de maladie pulmonaire interstitielle et de résultats anormaux cliniquement significatifs dans les tests de la fonction pulmonaire ;
  6. Avec une infection active (infections actives non contrôlées causées par des bactéries, des virus ou des champignons nécessitant un traitement systémique) lors du dépistage, ou a une fièvre inexpliquée ≥ 38,0 °C pendant le dépistage ou avant la première dose ;
  7. Avec des maladies auto-immunes actives connues nécessitant un traitement immunosuppresseur, y compris des produits biologiques ;
  8. Avec des antécédents de transplantation d'organe ou en attente de transplantation d'organe (y compris une transplantation hépatique) ;
  9. Avec ≥ 50 % du foie remplacé par une tumeur, ou avec le thrombus tumoral de la veine porte principale, ou la veine mésentérique/veine cave inférieure a été envahie par un thrombus tumoral ;
  10. Avec une co-infection par les virus VHB et VHC ou des infections causées par plus de deux virus ;
  11. ARN-VHC positif, anticorps anti-VIH ou sérologie de la syphilis, ou toute autre infection active incontrôlable ;
  12. Nécessitant un traitement antiplaquettaire au long cours (aspirine > 300 mg/j ; clopidogrel > 75 mg/j) ;
  13. Avoir reçu des thérapies cellulaires antérieures telles que la thérapie GPC3 ciblée, la thérapie TCR-T, la thérapie CAR-T ;
  14. Avec une quantité modérée ou plus élevée d'épanchement pleural/d'ascite avec des symptômes cliniques, ou qui ont subi un drainage d'épanchement pleural/d'ascite au cours du dernier mois (sauf pour ceux qui n'ont que de petites quantités d'épanchement pleural/d'ascite révélées par des examens d'imagerie mais sans symptômes) ;
  15. Avec saignement actif ou anomalies des tests de coagulation, tendance au saignement ou traitement thrombolytique, anticoagulant ou antiplaquettaire (sauf ceux nécessitant de l'héparine en raison d'un PICC ou d'un cathétérisme veineux profond), ou saignement massif/perte de sang (supérieure à 450 mL) dans les 28 jours ;
  16. Avec des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale dans les 3 mois ou une tendance certaine à l'hémorragie gastro-intestinale (par exemple, lésions ulcéreuses localement actives connues, présence de sang occulte dans les selles) ;

  17. Avoir reçu l'un des traitements suivants :

      1. Avoir reçu des soins de support tels qu'une transfusion sanguine, une transfusion de plaquettes, des facteurs de croissance cellulaire (à l'exception de l'érythropoïétine recombinante) dans les 2 semaines précédant l'aphérèse :
      2. Avoir reçu un traitement par anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1 dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ;
      3. Avoir utilisé un médicament à l'étude dans les 4 semaines précédant l'aphérèse, à l'exception de ceux qui n'ont pas répondu au traitement à l'étude ou qui ont connu une progression de la maladie pendant le traitement à l'étude et au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant le prélèvement de cellules mononucléaires du sang périphérique );
      4. Avoir subi un traitement chirurgical, une thérapie interventionnelle, une chimioradiothérapie, une ablation, une thérapie ciblée, des traitements avec des dispositifs médicaux expérimentaux invasifs, ou recevoir une thérapie immunomodulatrice pour la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant l'aphérèse ;
      5. Avec une utilisation antérieure de prednisone à des doses ≥ 15 mg/jour (ou des glucocorticoïdes équivalents) par voie systémique dans les 2 semaines précédant l'aphérèse, ou pouvant nécessiter une corticothérapie à long terme pendant le traitement à l'étude, à en juger par l'investigateur (à l'exception de ceux qui ont récemment ou sont actuellement utilisant des glucocorticoïdes inhalés ou topiques);
      6. Avoir reçu un médicament à base de plantes chinoises ou un médicament breveté chinois pour contrôler le cancer du foie dans les 2 semaines précédant l'aphérèse.
  18. Avec des réactions allergiques antérieures à l'immunothérapie, avez reçu des médicaments apparentés (tels que le tocilizumab, le cyclophosphamide), ou des excipients ou des composants de la matrice contenus dans B010-A pour injection (par exemple, albumine, diméthylsulfoxyde, etc.) ;
  19. Les toxicités causées par des traitements antérieurs n'ont pas récupéré à un grade CTCAE ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements jugés tolérables par l'investigateur ;
  20. Incapable ou refusant de se conformer aux exigences du protocole telles que jugées par l'investigateur.