B010-A Wstrzyknięcie do leczenia pacjentów z GPC3-dodatnim zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy badani muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

  1. Wiek 18-75 lat, mężczyzna lub kobieta;
  2. Pacjenci z potwierdzonym histopatologicznie lub cytologicznie zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego lub leczenia miejscowego, u których wystąpiła progresja lub nietolerancja wcześniejszego standardowego leczenia systemowego (terapie systemowe obejmują między innymi chemioterapię systemową i terapię ukierunkowaną molekularnie) lub którzy według oceny badacza nie mają skutecznych opcji leczenia w momencie włączenia do badania;
  3. Pacjenci z co najmniej jedną stabilną i dającą się ocenić docelową zmianą wewnątrzwątrobową lub pozawątrobową (najdłuższa średnica zmian pozawęzłowych ≥ 10 mm lub krótka oś zmian w węzłach chłonnych ≥ 15 mm) w momencie włączenia do badania zgodnie z kryteriami RECIST V1.1;
  4. Osoby z GPC3-dodatnimi (> stopnia 2) próbkami tkanki nowotworowej (> 25% dodatniego wybarwienia komórek nowotworowych) zgodnie z testami immunohistochemicznymi (IHC);
  5. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym w stadium C (BCLC-C) z kliniki Barcelona Clinic lub pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym w stadium B BCLC, którzy nie kwalifikują się do leczenia miejscowego lub u których wystąpiła progresja po leczeniu miejscowym;
  6. Pacjenci z oczekiwanym przeżyciem > 12 tygodni;
  7. Pacjenci z marskością wątroby stopnia A wg skali Childa-Pugha (5-6 punktów);
  8. Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równym 0 lub 1;
  9. Pacjenci z nieaktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (jeśli HBsAg lub HBcAb jest dodatni, to HBV-DNA musi być < 20 IU/ml, a pacjenci HBsAg-dodatni powinni być leczeni lekami przeciwwirusowymi zgodnie z Wytycznymi dotyczącymi zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (wydanie 2019));
  10. Największa średnica guzów wewnątrzwątrobowych wynosi < 10 cm, a liczba guzów mnogich wynosi < 10 (w przypadku obecności zmian przerzutowych w płucach liczba zmian przerzutowych wynosi < 6);
  11. Pacjenci z dostępem żylnym do pobrania komórek jednojądrzastych;
  12. Pacjenci z odpowiednią czynnością szpiku kostnego, która pozwala na kondycjonowanie wstępne zubożające limfę i bez przeciwwskazań do kondycjonowania wstępnego, zgodnie z oceną badacza;

  13. Pacjenci z funkcjami wątroby, nerek, układu oddechowego, sercowo-naczyniowego i odpowiednimi poziomami hematologicznymi, jak zdefiniowano poniżej:

      1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5,0 × GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5,0 × GGN i bilirubina całkowita ≤ 2,5 × GGN podczas badania przesiewowego;
      2. Wymagania dotyczące krzepliwości krwi w badaniu przesiewowym: wydłużenie czasu protrombinowego (PT) ≤ 4 s, fibrynogen ≥ 1 g/l, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
      3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens endogennej kreatyniny > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) podczas badania przesiewowego;
      4. Czynność płuc podczas badania przesiewowego: nasycenie tlenem palca ≥ 95% podczas badania przesiewowego i przed aferezą;
      5. Czynność serca w badaniu przesiewowym: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 1 miesiąca;
      6. Pacjenci z liczbą białych krwinek ≥ 3,0 × 109/l i liczbą limfocytów ≥ 0,5 × 109/l podczas badania przesiewowego (z wyjątkiem osób otrzymujących chemioterapię pomostową), liczbą płytek krwi ≥ 75 × 109/l, hemoglobiną ≥ 90 g/l i neutrofilami liczba ≥ 1,5×109/L (to kryterium powinno być również spełnione w ciągu 24 godzin przed aferezą).
  14. Kobiety w wieku rozrodczym (wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy zarówno podczas badania przesiewowego, jak i w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki oraz wyrażają wolę stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas badania (w ciągu 24 miesięcy po pierwsza dawka infuzji komórkowej). W przypadku mężczyzn, których partnerami są kobiety w wieku rozrodczym, pacjenci powinni zostać wysterylizowani chirurgicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas badania, jak również przez dodatkowy 1 rok po otrzymaniu ostatniego badanego leku;
  15. Osoby, które są w stanie zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie mogą brać udziału w tym badaniu:

  1. Posiadanie innych nieuleczalnych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ i raka podstawnokomórkowego skóry) w ciągu ostatnich 5 lat lub obecnie lub raka wątrobowokomórkowego z przerzutami do mózgu;
  2. Z wywiadem w ciągu ostatnich 6 miesięcy którejkolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych: niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA), angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub inne istotne klinicznie choroby serca lub źle kontrolowane wysokie ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg) lub niedociśnienie wymagające leczenia lekami wazopresyjnymi;
  3. Z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i klinicznie istotnymi zaburzeniami OUN; z wcześniejszymi lub istotnymi klinicznie chorobami OUN podczas badania przesiewowego, takimi jak padaczka, drgawki, porażenie, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub zaburzenie psychiczne;
  4. Z przebytą encefalopatią wątrobową lub obecnie;
  5. Z historią poważnych chorób płuc, w tym zatorowością płucną, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, śródmiąższową chorobą płuc i klinicznie istotnymi nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych płuc;
  6. Z aktywną infekcją (niekontrolowane aktywne infekcje wywołane przez bakterie, wirusy lub grzyby wymagające leczenia ogólnoustrojowego) podczas badania przesiewowego lub niewyjaśnioną gorączką ≥ 38,0°C podczas badania przesiewowego lub przed podaniem pierwszej dawki;
  7. Ze znanymi aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia immunosupresyjnego, w tym leków biologicznych;
  8. Z historią przeszczepu narządu lub oczekującym na przeszczep narządu (w tym przeszczep wątroby);
  9. Gdy ≥ 50% wątroby zostało zastąpione guzem lub zakrzepica guza w głównej żyle wrotnej lub żyła krezkowa/żyła główna dolna została zajęta przez skrzeplinę guza;
  10. ze współistniejącym zakażeniem wirusami HBV i HCV lub zakażeniami wywołanymi przez więcej niż dwa wirusy;
  11. Dodatni wynik badania serologicznego HCV-RNA, przeciwciał przeciwko HIV lub kiły lub innych niekontrolowanych aktywnych infekcji;
  12. wymagających długotrwałej terapii przeciwpłytkowej (aspiryna > 300 mg/dobę; klopidogrel > 75 mg/dobę);
  13. Otrzymali wcześniejsze terapie komórkowe, takie jak ukierunkowana terapia GPC3, terapia TCR-T, terapia CAR-T;
  14. Z umiarkowaną lub większą ilością wysięku opłucnowego/wodobrzusza z objawami klinicznymi lub poddanych drenażowi wysięku opłucnowego/wodobrzusza w ciągu ostatniego miesiąca (z wyjątkiem tych, u których wysięk opłucnowy/wodobrzusze ujawniono w badaniach obrazowych, ale bez objawów);
  15. Z czynnym krwawieniem lub nieprawidłowościami w wynikach badań krzepnięcia, skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego, przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego (z wyjątkiem tych wymagających heparyny z powodu PICC lub cewnikowania żył głębokich) lub masywnego krwawienia/utraty krwi (powyżej 450 ml) w ciągu 28 dni;
  16. Z historią krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wyraźną skłonnością do krwawień z przewodu pokarmowego (np. znane miejscowo aktywne zmiany wrzodowe, dodatni wynik na obecność krwi utajonej w kale);

  17. Po otrzymaniu któregokolwiek z następujących zabiegów:

      1. Otrzymali leczenie podtrzymujące, takie jak transfuzja krwi, transfuzja płytek krwi, czynniki wzrostu komórek (z wyjątkiem rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 2 tygodni przed aferezą:
      2. Otrzymali leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed aferezą;
      3. stosowali jakikolwiek badany lek w ciągu 4 tygodni przed aferezą, z wyjątkiem tych, którzy nie zareagowali na badane leczenie lub u których wystąpiła progresja choroby w trakcie badania i upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania przed pobraniem komórek jednojądrzastych krwi obwodowej);
      4. Przeszli jakiekolwiek leczenie chirurgiczne, terapię interwencyjną, chemioradioterapię, ablację, terapię celowaną, leczenie inwazyjnymi badanymi wyrobami medycznymi lub otrzymują terapię immunomodulującą na badaną chorobę w ciągu 2 tygodni przed aferezą;
      5. z wcześniejszym stosowaniem prednizonu w dawkach ≥ 15 mg/dobę (lub równoważnych glikokortykosteroidów) ogólnoustrojowo w ciągu 2 tygodni przed aferezą lub może wymagać długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami podczas leczenia w ramach badania, zgodnie z oceną badacza (z wyjątkiem pacjentów, którzy niedawno lub obecnie stosowanie wziewnych lub miejscowych glikokortykosteroidów);
      6. Otrzymał jakikolwiek chiński lek ziołowy lub chiński patent na kontrolowanie raka wątroby w ciągu 2 tygodni przed aferezą.
  18. z wcześniejszymi reakcjami alergicznymi na immunoterapię, otrzymywali podobne leki (takie jak tocilizumab, cyklofosfamid) lub substancje pomocnicze lub składniki matrycy zawarte w B010-A do wstrzykiwań (np. albumina, sulfotlenek dimetylu itp.);
  19. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nie powróciła do stopnia CTCAE ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i innych zdarzeń uznanych przez badacza za tolerowane;
  20. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań protokołu według oceny badacza.