Injeção B010-A para tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular avançado positivo para GPC3

Critério de inclusão:

• Todos os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição neste estudo:

  1. De 18 a 75 anos, masculino ou feminino;
  2. Indivíduos com carcinoma hepatocelular avançado (HCC) confirmado histopatologicamente ou citologicamente que não são elegíveis para cirurgia ou terapia local, progrediram ou são intolerantes a terapias sistêmicas padrão anteriores (as terapias sistêmicas incluem, mas não estão limitadas a, quimioterapia sistêmica e terapia alvo molecular), ou aqueles que não têm opções de tratamento eficazes no momento da inscrição, conforme julgado pelo investigador;
  3. Indivíduos com pelo menos uma lesão-alvo intra-hepática ou extra-hepática estável e avaliável (maior diâmetro de lesões não nodais ≥ 10 mm, ou eixo curto de lesões de linfonodos ≥ 15 mm) na inscrição de acordo com os critérios RECIST V1.1;
  4. Indivíduos com amostras de tecido tumoral positivo para GPC3 (> grau 2) (> 25% de coloração positiva de células tumorais) conforme testado por imuno-histoquímica (IHC);
  5. Indivíduos com carcinoma hepatocelular Barcelona Clinic Liver Cancer Stage C (BCLC-C), ou indivíduos com carcinoma hepatocelular BCLC Stage B que não são passíveis de terapia local ou progrediram após a terapia local;
  6. Indivíduos com sobrevida esperada > 12 semanas;
  7. Indivíduos com cirrose hepática grau A de Child-Pugh (5-6 pontos);
  8. Indivíduos com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
  9. Indivíduos com hepatite B inativa (se HBsAg ou HBcAb for positivo, então HBV-DNA deve ser < 20 UI/mL, e pacientes HBsAg-positivos devem ter sido tratados com terapias antivirais de acordo com as Diretrizes para Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crônica (Edição 2019));
  10. O maior diâmetro dos tumores intra-hepáticos é < 10 cm, e o número de tumores múltiplos é < 10 (se houver lesões metastáticas pulmonares, o número de lesões metastáticas é < 6);
  11. Indivíduos com acesso venoso para coleta de células mononucleares;
  12. Indivíduos com função medular adequada que permita o pré-condicionamento linfodepletivo e sem contra-indicações para o pré-condicionamento conforme avaliado pelo investigador;

  13. Indivíduos com funções hepáticas, renais, respiratórias, cardiovasculares e níveis hematológicos correspondentes conforme definido abaixo:

      1. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5,0 × LSN, aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5,0 × LSN e bilirrubina total ≤ 2,5 × LSN na triagem;
      2. Requisitos para coagulação sanguínea na triagem: prolongamento do tempo de protrombina (PT) ≤ 4 s, fibrinogênio ≥ 1 g/L, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
      3. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina endógena > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) na triagem;
      4. Função pulmonar na triagem: saturação de oxigênio no dedo ≥ 95% na triagem e antes da aférese;
      5. Função cardíaca na triagem: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% avaliada por ecocardiografia em 1 mês;
      6. Indivíduos com contagem de glóbulos brancos ≥ 3,0 × 109/L e contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 109/L na triagem (exceto para aqueles que recebem quimioterapia ponte), contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L e neutrófilos contagem ≥ 1,5×109/L (este critério também deve ser atendido nas 24 horas anteriores à aférese).
  14. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) devem ter um teste de gravidez sérico negativo tanto na triagem quanto 14 dias antes da primeira dose e estão dispostos a usar métodos contraceptivos confiáveis ​​durante o estudo (dentro de 24 meses após a primeira dose de infusão celular). Para indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são mulheres com potencial para engravidar, os indivíduos devem ter sido esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​durante o estudo, bem como por mais 1 ano após receber o último tratamento do estudo;
  15. Sujeitos com capacidade de compreensão e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem participar deste estudo:

  1. Ter outras doenças malignas não curadas (exceto carcinoma cervical in situ e carcinoma basocelular da pele) nos últimos 5 anos ou no presente, ou carcinoma hepatocelular com metástases cerebrais;
  2. Com histórico de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca grau III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca ou colocação de stent, infarto do miocárdio, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas, ou insuficiência cardíaca pressão arterial elevada controlada (pressão arterial sistólica > 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg) ou hipotensão que requeira tratamento com vasopressores;
  3. Com metástases no sistema nervoso central (SNC) e distúrbios do SNC clinicamente significativos; com doenças do SNC anteriores ou clinicamente significativas na triagem, como epilepsia, convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou distúrbio psiquiátrico;
  4. Com encefalopatia hepática prévia ou presente;
  5. Com história de doenças pulmonares graves, incluindo embolia pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial e achados anormais clinicamente significativos nos testes de função pulmonar;
  6. Com uma infecção ativa (infecções ativas não controladas causadas por bactérias, vírus ou fungos que requerem terapia sistêmica) na triagem, ou febre inexplicada de ≥ 38,0 °C durante a triagem ou antes da primeira dose;
  7. Com doenças autoimunes ativas conhecidas que requerem terapia imunossupressora, incluindo biológicos;
  8. Com histórico de transplante de órgãos ou aguardando transplante de órgãos (incluindo transplante de fígado);
  9. Com ≥ 50% do fígado substituído por tumor, ou com trombo tumoral da veia porta principal, ou veia mesentérica/veia cava inferior invadida por trombo tumoral;
  10. Com uma co-infecção dos vírus HBV e HCV ou infecções causadas por mais de dois vírus;
  11. sorologia positiva para HCV-RNA, anticorpo HIV ou sífilis, ou qualquer outra infecção ativa incontrolável;
  12. Requer terapia antiplaquetária de longa duração (aspirina > 300 mg/dia; clopidogrel > 75 mg/dia);
  13. Ter recebido terapias baseadas em células anteriores, como terapia GPC3 direcionada, terapia TCR-T, terapia CAR-T;
  14. Com quantidade moderada ou maior de derrame pleural/ascite com sintomas clínicos, ou tiveram drenagem de derrame pleural/ascite no último mês (exceto aqueles com apenas pequenas quantidades de derrame pleural/ascite reveladas por exames de imagem, mas sem sintomas);
  15. Com sangramento ativo ou anormalidades nos testes de coagulação, tendência a sangramento ou em terapia trombolítica, anticoagulante ou antiplaquetária (exceto aqueles que requerem heparina devido a PICC ou cateterismo venoso profundo), ou sangramento maciço/perda de sangue (maior que 450 mL) em 28 dias;
  16. Com história de sangramento gastrointestinal dentro de 3 meses ou tendência definida de sangramento gastrointestinal (por exemplo, lesões ulcerosas localmente ativas conhecidas, sangue oculto nas fezes positivo);

  17. Tendo recebido qualquer um dos seguintes tratamentos:

      1. Recebeu tratamento de suporte, como transfusão de sangue, transfusão de plaquetas, fatores de crescimento celular (exceto eritropoetina recombinante) dentro de 2 semanas antes da aférese:
      2. Ter recebido tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dentro de 4 semanas antes da aférese;
      3. Ter usado qualquer medicamento do estudo dentro de 4 semanas antes da aférese, exceto aqueles que não responderam ao tratamento do estudo ou tiveram progressão da doença durante o tratamento do estudo e pelo menos 3 meias-vidas passaram antes da coleta de células mononucleares do sangue periférico);
      4. Foram submetidos a qualquer tratamento cirúrgico, terapia intervencionista, quimiorradioterapia, ablação, terapia direcionada, tratamentos com dispositivos médicos invasivos em investigação ou estão recebendo terapia imunomoduladora para a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da aférese;
      5. Com uso prévio de prednisona em doses ≥ 15 mg/dia (ou glicocorticóides equivalentes) sistemicamente dentro de 2 semanas antes da aférese, ou pode requerer terapia glicocorticóide de longo prazo durante o tratamento do estudo conforme julgado pelo investigador (exceto aqueles que recentemente ou estão atualmente uso de glicocorticoides inalatórios ou tópicos);
      6. Ter recebido qualquer medicamento fitoterápico chinês ou medicamento patenteado chinês para controlar o câncer de fígado dentro de 2 semanas antes da aférese.
  18. Com reações alérgicas anteriores à imunoterapia, receberam medicamentos relacionados (como tocilizumabe, ciclofosfamida) ou excipientes ou componentes da matriz contidos em B010-A para injeção (por exemplo, albumina, dimetil sulfóxido, etc.);
  19. Toxicidades causadas por tratamentos anteriores não recuperaram para grau CTCAE ≤ 1, exceto para alopecia e outros eventos considerados toleráveis ​​pelo investigador;
  20. Incapaz ou sem vontade de cumprir os requisitos do protocolo conforme julgado pelo investigador.