B010-A-injektion för behandling av patienter med GPC3-positivt avancerat hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

• Alla ämnen måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till registrering i denna studie:

  1. Åldern 18-75 år, man eller kvinna;
  2. Patienter med histopatologiskt eller cytologiskt bekräftat avancerat hepatocellulärt karcinom (HCC) som inte är berättigade till kirurgi eller lokal terapi, har utvecklats eller är intoleranta mot tidigare standardsystemiska terapier (systemiska terapier inkluderar men är inte begränsade till systemisk kemoterapi och molekylär riktad terapi), eller de som inte har några effektiva behandlingsalternativ vid tidpunkten för inskrivningen enligt bedömningen av utredaren;
  3. Patienter med minst en stabil och evaluerbar intrahepatisk eller extrahepatisk målskada (längsta diameter av icke-nodala lesioner ≥ 10 mm, eller korta lymfkörtelskador ≥ 15 mm) vid inskrivning enligt RECIST V1.1-kriterier;
  4. Försökspersoner med GPC3-positiva (> grad 2) tumörvävnadsprover (> 25 % positiva färgning av tumörceller) som testats med immunhistokemi (IHC);
  5. Patienter med levercancer i Barcelona Clinic (BCLC-C) hepatocellulärt karcinom eller patienter med BCLC stadium B hepatocellulärt karcinom som inte är mottagliga för lokal terapi eller som har utvecklats efter lokal terapi;
  6. Försökspersoner med förväntad överlevnad > 12 veckor;
  7. Försökspersoner med levercirros av Child-Pugh grad A (5-6 poäng);
  8. Försökspersoner med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1;
  9. Försökspersoner med inaktiv hepatit B (om HBsAg eller HBcAb är positivt måste HBV-DNA vara < 20 IE/ml, och HBsAg-positiva patienter bör ha behandlats med antivirala terapier enligt riktlinjerna för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B (2019 års upplaga));
  10. Den största diametern av intrahepatiska tumörer är < 10 cm, och antalet multipla tumörer är < 10 (om lungmetastaserande lesioner är närvarande är antalet metastaserande lesioner < 6);
  11. Försökspersoner med venös tillgång för mononukleär celluppsamling;
  12. Försökspersoner med adekvat benmärgsfunktion som möjliggör lymfutarmande förkonditionering och utan kontraindikationer för förkonditioneringen enligt bedömningen av utredaren;

  13. Patienter med lever-, njur-, andnings-, kardiovaskulära funktioner och motsvarande hematologiska nivåer enligt definitionen nedan:

      1. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 5,0 × ULN, aspartataminotransferas (AST) ≤ 5,0 × ULN och totalt bilirubin ≤ 2,5 × ULN vid screening;
      2. Krav på blodkoagulation vid screening: protrombintid (PT) förlängning ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
      3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller endogent kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel) vid screening;
      4. Lungfunktion vid screening: fingersyremättnad ≥ 95 % vid screening och före aferes;
      5. Hjärtfunktion vid screening: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % bedömd med ekokardiografi inom 1 månad;
      6. Försökspersoner med antal vita blodkroppar ≥ 3,0×109/L och lymfocytantal ≥ 0,5×109/L vid screening (förutom de som får överbryggande kemoterapi), trombocytantal ≥ 75×109/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, och neutrofila celler antal ≥ 1,5×109/L (detta kriterium bör också uppfyllas inom 24 timmar före aferes).
  14. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) måste ha ett negativt serumgraviditetstest både vid screening och inom 14 dagar före den första dosen och är villiga att använda tillförlitliga preventivmetoder under studien (inom 24 månader efter första dosen av cellinfusion). För manliga försökspersoner vars partner är kvinnor i fertil ålder, bör försökspersonerna ha steriliserats kirurgiskt eller samtyckt till att använda tillförlitliga preventivmetoder under studien såväl som i ytterligare 1 år efter att ha fått den senaste studiebehandlingen;
  15. Ämnen med förmåga att förstå och underteckna formuläret för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kan inte delta i denna studie:

  1. Har andra oläkade maligniteter (förutom cervixcarcinom in situ och basalcellscancer i huden) under de senaste 5 åren eller för närvarande, eller hepatocellulärt karcinom med hjärnmetastaser;
  2. Med en historia av någon av följande kardiovaskulära sjukdomar under de senaste 6 månaderna: New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV hjärtsvikt, hjärtangioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina eller andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, eller dåligt kontrollerat högt blodtryck (systoliskt blodtryck > 150 mm Hg, eller diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg), eller hypotoni som kräver behandling med vasopressorer;
  3. Med metastaser till det centrala nervsystemet (CNS) och kliniskt signifikanta CNS-störningar; med tidigare eller kliniskt signifikanta CNS-sjukdomar vid screening, såsom epilepsi, kramper, förlamning, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, hjärnans organiska syndrom eller psykiatrisk störning;
  4. Med tidigare hepatisk encefalopati eller för närvarande;
  5. Med en historia av allvarliga lungsjukdomar, inklusive lungemboli, kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och kliniskt signifikanta onormala fynd i lungfunktionstester;
  6. Med en aktiv infektion (okontrollerade aktiva infektioner orsakade av bakterier, virus eller svamp som kräver systemisk behandling) vid screening, eller har en oförklarad feber på ≥ 38,0 °C under screening eller före den första dosen;
  7. Med kända aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver immunsuppressiv terapi, inklusive biologiska läkemedel;
  8. Med en historia av organtransplantation eller i väntan på organtransplantation (inklusive levertransplantation);
  9. Med ≥ 50 % av levern ersatt av tumör, eller med tumörtrombus i huvudportalvenen, eller mesenterialvenen/den nedre hålvenen har invaderats av tumörtromben;
  10. Med en samtidig infektion av HBV- och HCV-virus eller infektioner orsakade av fler än två virus;
  11. Positiv HCV-RNA, HIV-antikropp eller syfilis-serologi, eller någon annan okontrollerbar aktiv infektion;
  12. Kräver långtidsbehandling mot trombocyter (aspirin > 300 mg/dag; klopidogrel > 75 mg/dag);
  13. Har fått tidigare cellbaserade terapier såsom riktad GPC3-terapi, TCR-T-terapi, CAR-T-terapi;
  14. Med måttlig eller högre mängd pleurautgjutning/ascites med kliniska symtom, eller har genomgått dränering av pleurautgjutning/ascites under den senaste månaden (förutom de med endast små mängder pleurautgjutning/ascites avslöjat vid bildundersökningar men utan symtom);
  15. Med aktiv blödning eller avvikelser i koagulationstest, blödningstendens eller genomgår trombolytisk, antikoagulerande eller trombocythämmande behandling (förutom de som kräver heparin på grund av PICC eller djup venkateterisering), eller massiv blödning/blodförlust (mer än 450 ml) inom 28 dagar;
  16. Med en historia av gastrointestinal blödning inom 3 månader eller tydlig tendens till gastrointestinal blödning (t.ex. kända lokalt aktiva sårskador, positiva fekala ockulta blod);

  17. Efter att ha fått någon av följande behandlingar:

      1. Har fått stödjande vård såsom blodtransfusion, blodplättstransfusion, celltillväxtfaktorer (förutom rekombinant erytropoietin) inom 2 veckor före aferes:
      2. Har fått anti-PD-1/PD-L1 monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före aferes;
      3. har använt något studieläkemedel inom 4 veckor före aferes, förutom de som har misslyckats med att svara på studiebehandlingen eller har upplevt sjukdomsprogression under studiebehandlingen och minst 3 halveringstider har passerat före insamling av mononukleära celler i perifert blod);
      4. Har genomgått någon kirurgisk behandling, interventionsterapi, kemoradioterapi, ablation, målinriktad terapi, behandlingar med invasiva medicinska utrustningar, eller får immunmodulerande terapi för sjukdomen som studeras inom 2 veckor före aferes;
      5. Med tidigare användning av prednison i doser ≥ 15 mg/dag (eller motsvarande glukokortikoider) systemiskt inom 2 veckor före aferes, eller kan kräva långtidsbehandling med glukokortikoid under studiebehandlingen enligt bedömningen av utredaren (förutom de som nyligen har eller är för närvarande användning av inhalerade eller topiska glukokortikoider);
      6. Har fått någon kinesisk örtmedicin eller kinesisk patentmedicin för att kontrollera levercancer inom 2 veckor före aferes.
  18. Med tidigare allergiska reaktioner mot immunterapi, har fått relaterade läkemedel (såsom tocilizumab, cyklofosfamid), eller hjälpämnen eller matriskomponenter som ingår i B010-A för injektion (t.ex. albumin, dimetylsulfoxid, etc.);
  19. Toxiciteter orsakade av tidigare behandlingar har inte återhämtat sig till CTCAE Grad ≤ 1, förutom alopeci och andra händelser som bedöms som tolererbara av utredaren;
  20. Kan inte eller vill följa protokollkraven enligt utredarens bedömning.