B010-A Iniezione per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato GPC3 positivo

Criterio di inclusione:

• Tutti i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei per l'arruolamento in questo studio:

  1. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina;
  2. Soggetti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato confermato istopatologicamente o citologicamente che non sono idonei per la chirurgia o la terapia locale, hanno progredito o sono intolleranti a precedenti terapie sistemiche standard (le terapie sistemiche includono ma non sono limitate a chemioterapia sistemica e terapia a bersaglio molecolare), o quelli che non hanno opzioni terapeutiche efficaci al momento dell'arruolamento come giudicato dallo sperimentatore;
  3. Soggetti con almeno una lesione target intraepatica o extraepatica stabile e valutabile (diametro più lungo delle lesioni non nodali ≥ 10 mm o asse corto delle lesioni linfonodali ≥ 15 mm) all'arruolamento secondo i criteri RECIST V1.1;
  4. Soggetti con campioni di tessuto tumorale GPC3 positivi (> grado 2) (> 25% di colorazione positiva delle cellule tumorali) testati mediante immunoistochimica (IHC);
  5. Soggetti con carcinoma epatocellulare in stadio C (BCLC-C) del carcinoma epatico della clinica di Barcellona o soggetti con carcinoma epatocellulare in stadio B BCLC che non sono suscettibili di terapia locale o sono progrediti dopo la terapia locale;
  6. Soggetti con sopravvivenza attesa > 12 settimane;
  7. Soggetti con cirrosi epatica di grado Child-Pugh A (5-6 punti);
  8. Soggetti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1;
  9. Soggetti con epatite B inattiva (se HBsAg o HBcAb è positivo, allora l'HBV-DNA deve essere < 20 IU/mL e i pazienti HBsAg-positivi dovrebbero essere stati trattati con terapie antivirali secondo le linee guida per la prevenzione e il trattamento dell'epatite B cronica (Edizione 2019));
  10. Il diametro maggiore dei tumori intraepatici è < 10 cm e il numero di tumori multipli è < 10 (se sono presenti lesioni metastatiche polmonari, il numero di lesioni metastatiche è < 6);
  11. Soggetti con accesso venoso per prelievo di cellule mononucleate;
  12. - Soggetti con un'adeguata funzionalità del midollo osseo che consenta il precondizionamento linfodepletivo e senza controindicazioni per il precondizionamento come valutato dallo sperimentatore;

  13. Soggetti con funzioni epatiche, renali, respiratorie, cardiovascolari e livelli ematologici corrispondenti come definito di seguito:

      1. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5,0 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5,0 × ULN e bilirubina totale ≤ 2,5 × ULN allo screening;
      2. Requisiti per la coagulazione del sangue allo screening: prolungamento del tempo di protrombina (PT) ≤ 4 s, fibrinogeno ≥ 1 g/L, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
      3. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina endogena > 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault) allo screening;
      4. Funzionalità polmonare allo screening: saturazione di ossigeno del dito ≥ 95% allo screening e prima dell'aferesi;
      5. Funzionalità cardiaca allo screening: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecocardiografia entro 1 mese;
      6. Soggetti con conta leucocitaria ≥ 3,0×109/L e conta linfocitaria ≥ 0,5×109/L allo screening (ad eccezione di quelli sottoposti a chemioterapia ponte), conta piastrinica ≥ 75×109/L, emoglobina ≥ 90 g/L e neutrofili conta ≥ 1,5×109/L (questo criterio deve essere soddisfatto anche nelle 24 ore precedenti l'aferesi).
  14. Le donne in età fertile (tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza) devono avere un test di gravidanza su siero negativo sia allo screening che entro 14 giorni prima della prima dose e sono disposte a utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante lo studio (entro 24 mesi dopo la prima dose di infusione cellulare). Per i soggetti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile, i soggetti devono essere stati sterilizzati chirurgicamente o accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante lo studio e per un ulteriore anno 1 dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento in studio;
  15. Soggetti in grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono partecipare a questo studio:

  1. Avere altri tumori maligni non curati (ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma basocellulare della pelle) negli ultimi 5 anni o attualmente, o carcinoma epatocellulare con metastasi cerebrali;
  2. Con una storia di una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative o ipertensione controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg) o ipotensione che richiede un trattamento con vasopressori;
  3. Con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) e disturbi del SNC clinicamente significativi; con malattie del SNC precedenti o clinicamente significative allo screening, come epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o disturbo psichiatrico;
  4. Con precedente encefalopatia epatica o attualmente;
  5. Con una storia di gravi malattie polmonari, tra cui embolia polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia polmonare interstiziale e risultati anormali clinicamente significativi nei test di funzionalità polmonare;
  6. Con un'infezione attiva (infezioni attive non controllate causate da batteri, virus o funghi che richiedono una terapia sistemica) allo screening, o ha una febbre inspiegabile di ≥ 38,0 ° C durante lo screening o prima della prima dose;
  7. Con malattie autoimmuni attive note che richiedono una terapia immunosoppressiva, compresi i farmaci biologici;
  8. Con una storia di trapianto di organi o in attesa di trapianto di organi (compreso il trapianto di fegato);
  9. Con ≥ 50% di fegato sostituito da tumore, o con trombo tumorale della vena porta principale, o la vena mesenterica/vena cava inferiore è stata invasa da trombo tumorale;
  10. Con co-infezione da virus HBV e HCV o infezioni causate da più di due virus;
  11. HCV-RNA positivo, anticorpi HIV o sierologia della sifilide o qualsiasi altra infezione attiva incontrollabile;
  12. Necessita di terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina > 300 mg/die; clopidogrel > 75 mg/die);
  13. Hanno ricevuto precedenti terapie cellulari come la terapia GPC3 mirata, la terapia TCR-T, la terapia CAR-T;
  14. Con una quantità moderata o superiore di versamento pleurico/ascite con sintomi clinici, o sono stati sottoposti a drenaggio di versamento pleurico/ascite nell'ultimo mese (ad eccezione di quelli con solo piccole quantità di versamento pleurico/ascite rivelati dagli esami di imaging ma senza sintomi);
  15. Con sanguinamento attivo o anomalie dei test di coagulazione, tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica, anticoagulante o antipiastrinica (ad eccezione di quelli che richiedono eparina a causa di PICC o cateterismo venoso profondo) o sanguinamento massiccio/perdita di sangue (superiore a 450 ml) entro 28 giorni;
  16. Con una storia di sanguinamento gastrointestinale entro 3 mesi o tendenza definita di sanguinamento gastrointestinale (ad esempio, lesioni ulcerose localmente attive note, sangue occulto fecale positivo);

  17. Dopo aver ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

      1. Hanno ricevuto cure di supporto come trasfusioni di sangue, trasfusioni di piastrine, fattori di crescita cellulare (tranne l'eritropoietina ricombinante) entro 2 settimane prima dell'aferesi:
      2. Hanno ricevuto un trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 entro 4 settimane prima dell'aferesi;
      3. - Hanno utilizzato qualsiasi farmaco in studio nelle 4 settimane precedenti l'aferesi, ad eccezione di coloro che non hanno risposto al trattamento in studio o hanno manifestato progressione della malattia durante il trattamento in studio e sono trascorse almeno 3 emivite prima della raccolta delle cellule mononucleate del sangue periferico);
      4. - Hanno subito qualsiasi trattamento chirurgico, terapia interventistica, chemioradioterapia, ablazione, terapia mirata, trattamenti con dispositivi medici sperimentali invasivi o stanno ricevendo una terapia immunomodulante per la malattia in studio entro 2 settimane prima dell'aferesi;
      5. Con precedente uso di prednisone a dosi ≥ 15 mg/giorno (o glucocorticoidi equivalenti) per via sistemica entro 2 settimane prima dell'aferesi, o può richiedere una terapia con glucocorticoidi a lungo termine durante il trattamento in studio a giudizio dello sperimentatore (eccetto coloro che hanno recentemente o sono attualmente utilizzando glucocorticoidi per via inalatoria o topica);
      6. Hanno ricevuto qualsiasi medicina cinese a base di erbe o medicina brevettata cinese per controllare il cancro al fegato entro 2 settimane prima dell'aferesi.
  18. con precedenti reazioni allergiche all'immunoterapia, hanno ricevuto farmaci correlati (come tocilizumab, ciclofosfamide), o eccipienti o componenti della matrice contenuti in B010-A per iniezione (ad es. albumina, dimetilsolfossido, ecc.);
  19. Le tossicità causate da trattamenti precedenti non sono tornate al grado CTCAE ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi giudicati tollerabili dallo sperimentatore;
  20. Incapace o riluttante a rispettare i requisiti del protocollo come giudicato dall'investigatore.