B010-A Inyección para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado positivo para GPC3

Criterios de inclusión:

• Todos los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción en este estudio:

  1. De 18 a 75 años, hombre o mujer;
  2. Sujetos con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado confirmado histopatológica o citológicamente que no son elegibles para cirugía o terapia local, han progresado o son intolerantes a las terapias sistémicas estándar anteriores (las terapias sistémicas incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia sistémica y terapia dirigida molecular), o aquellos que no tienen opciones de tratamiento eficaces en el momento de la inscripción a juicio del investigador;
  3. Sujetos con al menos una lesión diana intrahepática o extrahepática estable y evaluable (diámetro más largo de lesiones no ganglionares ≥ 10 mm, o eje corto de lesiones ganglionares ≥ 15 mm) en el momento de la inscripción según los criterios RECIST V1.1;
  4. Sujetos con muestras de tejido tumoral positivo para GPC3 (> grado 2) (> 25% de tinción positiva de células tumorales) según lo analizado por inmunohistoquímica (IHC);
  5. Sujetos con carcinoma hepatocelular en estadio C de cáncer de hígado de Barcelona Clinic (BCLC-C), o sujetos con carcinoma hepatocelular en estadio B de BCLC que no son susceptibles a la terapia local o han progresado después de la terapia local;
  6. Sujetos con supervivencia esperada > 12 semanas;
  7. Sujetos con cirrosis hepática de Child-Pugh grado A (5-6 puntos);
  8. Sujetos con estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
  9. Sujetos con hepatitis B inactiva (si HBsAg o HBcAb son positivos, entonces el ADN del VHB debe ser < 20 UI/mL, y los pacientes con HBsAg positivo deben haber sido tratados con terapias antivirales según las Pautas para la prevención y el tratamiento de la hepatitis B crónica (Edición 2019));
  10. El diámetro mayor de los tumores intrahepáticos es < 10 cm y el número de tumores múltiples es < 10 (si hay lesiones metastásicas pulmonares, el número de lesiones metastásicas es < 6);
  11. Sujetos con acceso venoso para recolección de células mononucleares;
  12. Sujetos con una función adecuada de la médula ósea que permita un preacondicionamiento que agote los linfocitos y sin contraindicaciones para el preacondicionamiento según lo evalúe el investigador;

  13. Sujetos con funciones hepáticas, renales, respiratorias, cardiovasculares y niveles hematológicos correspondientes, como se define a continuación:

      1. alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5,0 × ULN, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5,0 × ULN y bilirrubina total ≤ 2,5 × ULN en la selección;
      2. Requisitos para la coagulación de la sangre en la selección: prolongación del tiempo de protrombina (PT) ≤ 4 s, fibrinógeno ≥ 1 g/L, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
      3. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina endógena > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) en la selección;
      4. Función pulmonar en la selección: saturación de oxígeno en los dedos ≥ 95 % en la selección y antes de la aféresis;
      5. Función cardíaca en el cribado: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % evaluada mediante ecocardiografía en el plazo de 1 mes;
      6. Sujetos con recuento de glóbulos blancos ≥ 3,0 × 109/L y recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L en la selección (excepto aquellos que reciben quimioterapia puente), recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L y neutrófilos recuento ≥ 1,5×109/L (este criterio también debe cumplirse dentro de las 24 horas previas a la aféresis).
  14. Las mujeres en edad fértil (todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa tanto en la selección como en los 14 días anteriores a la primera dosis y deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos confiables durante el estudio (dentro de los 24 meses posteriores a la primera dosis de infusión de células). Para los sujetos masculinos cuyas parejas son mujeres en edad fértil, los sujetos deben haber sido esterilizados quirúrgicamente o aceptar usar métodos anticonceptivos confiables durante el estudio, así como durante 1 año adicional después de recibir el último tratamiento del estudio;
  15. Sujetos con capacidad para comprender y firmar el Formulario de Consentimiento Informado.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden participar en este estudio:

  1. Tener otras neoplasias malignas no curadas (excepto carcinoma de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales de piel) en los últimos 5 años o en la actualidad, o carcinoma hepatocelular con metástasis cerebrales;
  2. Con antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas, o mal presión arterial alta controlada (presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg), o hipotensión que requiere tratamiento con vasopresores;
  3. Con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y trastornos del SNC clínicamente significativos; con enfermedades previas o clínicamente significativas del SNC en la selección, como epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o trastorno psiquiátrico;
  4. Con encefalopatía hepática previa o en la actualidad;
  5. Con antecedentes de enfermedades pulmonares graves, que incluyen embolia pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y hallazgos anormales clínicamente significativos en las pruebas de función pulmonar;
  6. Con una infección activa (infecciones activas no controladas causadas por bacterias, virus u hongos que requieren tratamiento sistémico) en la selección, o tiene fiebre inexplicada de ≥ 38,0 °C durante la selección o antes de la primera dosis;
  7. Con enfermedades autoinmunes activas conocidas que requieren terapia inmunosupresora, incluidos productos biológicos;
  8. Con antecedentes de trasplante de órganos o en espera de trasplante de órganos (incluido el trasplante de hígado);
  9. Con ≥ 50 % del hígado reemplazado por tumor, o con trombo tumoral en la vena porta principal, o vena mesentérica/vena cava inferior invadida por trombo tumoral;
  10. Con una coinfección de los virus HBV y HCV o infecciones causadas por más de dos virus;
  11. Serología positiva para VHC-ARN, anticuerpos contra el VIH o sífilis, o cualquier otra infección activa no controlable;
  12. Requerir terapia antiplaquetaria a largo plazo (aspirina > 300 mg/día; clopidogrel > 75 mg/día);
  13. Haber recibido terapias anteriores basadas en células, como la terapia dirigida con GPC3, la terapia con TCR-T, la terapia con CAR-T;
  14. Con una cantidad moderada o mayor de derrame pleural/ascitis con síntomas clínicos, o que se hayan sometido a drenaje de derrame pleural/ascitis en el último mes (excepto para aquellos con solo pequeñas cantidades de derrame pleural/ascitis revelados por exámenes de imágenes pero sin síntomas);
  15. Con sangrado activo o anomalías en las pruebas de coagulación, tendencia al sangrado o bajo terapia trombolítica, anticoagulante o antiplaquetaria (excepto aquellos que requieren heparina debido a PICC o cateterismo venoso profundo), o sangrado masivo/pérdida de sangre (más de 450 mL) dentro de los 28 días;
  16. Con antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los últimos 3 meses o tendencia definida de hemorragia gastrointestinal (p. ej., lesiones ulcerosas localmente activas conocidas, sangre oculta en heces positiva);

  17. Haber recibido alguno de los siguientes tratamientos:

      1. Haber recibido atención de apoyo, como transfusión de sangre, transfusión de plaquetas, factores de crecimiento celular (excepto eritropoyetina recombinante) dentro de las 2 semanas anteriores a la aféresis:
      2. Haber recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis;
      3. Haber usado cualquier fármaco del estudio dentro de las 4 semanas previas a la aféresis, excepto aquellos que no respondieron al tratamiento del estudio o que experimentaron una progresión de la enfermedad durante el tratamiento del estudio y al menos 3 semividas han pasado antes de la recolección de células mononucleares de sangre periférica);
      4. Se han sometido a algún tratamiento quirúrgico, terapia intervencionista, quimiorradioterapia, ablación, terapia dirigida, tratamientos con dispositivos médicos invasivos en investigación o están recibiendo terapia inmunomoduladora para la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la aféresis;
      5. Con el uso previo de prednisona en dosis ≥ 15 mg/día (o glucocorticoides equivalentes) sistémicamente dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, o pueden requerir terapia prolongada con glucocorticoides durante el tratamiento del estudio a juicio del investigador (excepto aquellos que recientemente o actualmente usando glucocorticoides inhalados o tópicos);
      6. Haber recibido alguna medicina herbaria china o medicina de patente china para controlar el cáncer de hígado en las 2 semanas anteriores a la aféresis.
  18. Con reacciones alérgicas previas a la inmunoterapia, ha recibido medicamentos relacionados (como tocilizumab, ciclofosfamida), o excipientes o componentes de la matriz contenidos en B010-A para inyección (p. ej., albúmina, dimetilsulfóxido, etc.);
  19. Las toxicidades causadas por tratamientos previos no se han recuperado al grado CTCAE ≤ 1, excepto por la alopecia y otros eventos considerados tolerables por el investigador;
  20. No puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo según lo juzgue el investigador.