B010-A-injectie voor de behandeling van patiënten met GPC3-positief gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

  1. Leeftijd 18-75 jaar, man of vrouw;
  2. Proefpersonen met histopathologisch of cytologisch bevestigd gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC) die niet in aanmerking komen voor chirurgie of lokale therapie, progressie hebben gemaakt of intolerant zijn voor eerdere standaard systemische therapieën (systemische therapieën omvatten maar zijn niet beperkt tot systemische chemotherapie en moleculaire gerichte therapie), of die op het moment van inschrijving geen effectieve behandelopties hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
  3. Proefpersonen met ten minste één stabiele en evalueerbare intrahepatische of extrahepatische doellaesie (langste diameter van niet-nodale laesies ≥ 10 mm, of korte as van lymfeklierlaesies ≥ 15 mm) bij inschrijving volgens RECIST V1.1-criteria;
  4. Proefpersonen met GPC3-positieve (> graad 2) tumorweefselmonsters (> 25% tumorcellen positieve kleuring) zoals getest door immunohistochemie (IHC);
  5. Proefpersonen met hepatocellulair carcinoom van Barcelona Clinic Leverkanker stadium C (BCLC-C), of proefpersonen met hepatocellulair carcinoom BCLC stadium B die niet in aanmerking komen voor lokale therapie of bij wie progressie is opgetreden na lokale therapie;
  6. Proefpersonen met verwachte overleving > 12 weken;
  7. Proefpersonen met levercirrose van Child-Pugh graad A (5-6 punten);
  8. Proefpersonen met een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1;
  9. Proefpersonen met inactieve hepatitis B (als HBsAg of HBcAb positief is, dan moet HBV-DNA < 20 IE/ml zijn, en HBsAg-positieve patiënten moeten zijn behandeld met antivirale therapieën volgens de richtlijnen voor de preventie en behandeling van chronische hepatitis B (editie 2019));
  10. De grootste diameter van intrahepatische tumoren is < 10 cm, en het aantal meerdere tumoren is < 10 (als er pulmonale metastatische laesies aanwezig zijn, is het aantal metastatische laesies < 6);
  11. Proefpersonen met een veneuze toegang voor het verzamelen van mononucleaire cellen;
  12. Proefpersonen met een adequate beenmergfunctie die preconditionering met lymfodepletie mogelijk maakt en zonder contra-indicaties voor preconditionering zoals beoordeeld door de onderzoeker;

  13. Proefpersonen met lever-, nier-, ademhalings-, cardiovasculaire functies en overeenkomstige hematologische niveaus zoals hieronder gedefinieerd:

      1. Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 5,0 × ULN, aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5,0 × ULN en totaal bilirubine ≤ 2,5 × ULN bij screening;
      2. Vereisten voor bloedstolling bij screening: protrombinetijd (PT) verlenging ≤ 4 s, fibrinogeen ≥ 1 g/l, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
      3. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of endogene creatinineklaring > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule) bij screening;
      4. Longfunctie bij screening: vingerzuurstofverzadiging ≥ 95% bij screening en voorafgaand aan aferese;
      5. Hartfunctie bij screening: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals beoordeeld door echocardiografie binnen 1 maand;
      6. Proefpersonen met een aantal witte bloedcellen ≥ 3,0 x 109/l en een aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/l bij de screening (behalve degenen die overbruggende chemotherapie krijgen), een aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l, hemoglobine ≥ 90 g/l en neutrofielen aantal ≥ 1,5×109/L (ook aan dit criterium moet binnen 24 uur voorafgaand aan de aferese worden voldaan).
  14. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) moeten zowel bij de screening als binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest hebben en zijn bereid betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek (binnen 24 maanden na de eerste dosis celinfusie). Voor mannelijke proefpersonen van wie de partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten de proefpersonen chirurgisch zijn gesteriliseerd of ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende nog eens 1 jaar na ontvangst van de laatste onderzoeksbehandeling;
  15. Proefpersonen met het vermogen om het formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan dit onderzoek:

  1. Andere niet-genezen maligniteiten hebben (behalve cervicaal carcinoom in situ en basaalcelcarcinoom van de huid) in de afgelopen 5 jaar of momenteel, of hepatocellulair carcinoom met hersenmetastasen;
  2. Met een voorgeschiedenis van een van de volgende hart- en vaatziekten in de afgelopen 6 maanden: New York Heart Association (NYHA) Graad III of IV hartfalen, cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, instabiele angina pectoris of andere klinisch significante hartaandoeningen, of gecontroleerde hoge bloeddruk (systolische bloeddruk > 150 mm Hg, of diastolische bloeddruk > 90 mm Hg), of hypotensie die behandeling met vasopressoren vereist;
  3. Met uitzaaiingen naar het centrale zenuwstelsel (CZS) en klinisch significante CZS-stoornissen; met eerdere of klinisch significante CZS-ziekten bij screening, zoals epilepsie, epileptische aanvallen, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychiatrische stoornis;
  4. Met eerdere hepatische encefalopathie of op dit moment;
  5. Met een voorgeschiedenis van ernstige longziekten, waaronder longembolie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en klinisch significante abnormale bevindingen in longfunctietesten;
  6. Met een actieve infectie (ongecontroleerde actieve infecties veroorzaakt door bacteriën, virussen of schimmels waarvoor systemische therapie nodig is) bij screening, of onverklaarbare koorts heeft van ≥ 38,0 °C tijdens screening of voorafgaand aan de eerste dosis;
  7. Met bekende actieve auto-immuunziekten die immunosuppressieve therapie vereisen, waaronder biologische geneesmiddelen;
  8. Met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of in afwachting van orgaantransplantatie (inclusief levertransplantatie);
  9. Met ≥ 50% van de lever vervangen door tumor, of met de belangrijkste poortader tumortrombus, of de mesenteriale ader/inferieure vena cava is binnengedrongen door tumortrombus;
  10. Bij een co-infectie van HBV- en HCV-virussen of infecties veroorzaakt door meer dan twee virussen;
  11. Positieve HCV-RNA, HIV-antilichaam of syfilis-serologie of andere oncontroleerbare actieve infecties;
  12. Langdurige plaatjesaggregatieremmers nodig hebben (aspirine > 300 mg/dag; clopidogrel > 75 mg/dag);
  13. Eerdere op cellen gebaseerde therapieën hebben gekregen, zoals gerichte GPC3-therapie, TCR-T-therapie, CAR-T-therapie;
  14. Met een matige of grotere hoeveelheid pleurale effusie/ascites met klinische symptomen, of die in de afgelopen maand drainage van pleurale effusie/ascites hebben ondergaan (behalve degenen met slechts kleine hoeveelheden pleurale effusie/ascites onthuld door beeldvormingsonderzoeken maar zonder symptomen);
  15. Met actieve bloeding of stollingstestafwijkingen, bloedingsneiging of het ondergaan van trombolytische, anticoagulantia- of plaatjesaggregatieremmende therapie (behalve die waarvoor heparine nodig is vanwege PICC of diep-veneuze katheterisatie), of massale bloeding/bloedverlies (meer dan 450 ml) binnen 28 dagen;
  16. Met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen (bijv. bekende lokaal actieve ulcera laesies, fecaal occult bloed positief);

  17. Een van de volgende behandelingen hebben ondergaan:

      1. Ondersteunende zorg hebben gekregen zoals bloedtransfusie, transfusie van bloedplaatjes, celgroeifactoren (behalve recombinant erytropoëtine) binnen 2 weken voorafgaand aan aferese:
      2. Binnen 4 weken voorafgaand aan aferese een anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antilichaambehandeling hebben gekregen;
      3. binnen 4 weken voorafgaand aan de aferese een onderzoeksgeneesmiddel hebben gebruikt, behalve degenen die niet op de onderzoeksbehandeling hebben gereageerd of ziekteprogressie hebben ervaren tijdens de onderzoeksbehandeling en waarbij ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan het verzamelen van perifere mononucleaire bloedcellen);
      4. Een chirurgische behandeling, interventionele therapie, chemoradiotherapie, ablatie, gerichte therapie, behandelingen met invasieve medische hulpmiddelen voor onderzoek hebben ondergaan of immunomodulerende therapie krijgen voor de onderzochte ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan aferese;
      5. Bij eerder gebruik van prednison in doses ≥ 15 mg /dag (of equivalente glucocorticoïden) systemisch binnen 2 weken voorafgaand aan aferese, of kan een langdurige behandeling met glucocorticoïden nodig hebben tijdens de studiebehandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker (behalve degenen die onlangs of momenteel gebruik van inhalatie- of topische glucocorticoïden);
      6. Binnen 2 weken voorafgaand aan aferese een Chinees kruidengeneesmiddel of Chinees patentgeneesmiddel hebben gekregen om leverkanker onder controle te krijgen.
  18. met eerdere allergische reacties op immunotherapie, verwante geneesmiddelen (zoals tocilizumab, cyclofosfamide) of hulpstoffen of matrixcomponenten in B010-A voor injectie (bijv. albumine, dimethylsulfoxide, enz.) hebben gekregen;
  19. Toxiciteiten veroorzaakt door eerdere behandelingen zijn niet hersteld tot CTCAE-graad ≤ 1, behalve voor alopecia en andere voorvallen die door de onderzoeker als aanvaardbaar worden beoordeeld;
  20. Niet in staat of niet bereid om te voldoen aan protocolvereisten zoals beoordeeld door de onderzoeker.