B010-A Инъекция для лечения пациентов с GPC3-положительной прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

• Все субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

  1. Возраст 18-75 лет, мужчина или женщина;
  2. Субъекты с гистопатологическим или цитологически подтвержденным прогрессирующим гепатоцеллюлярным раком (ГЦК), которые не подходят для хирургического вмешательства или местной терапии, имеют прогрессирование или непереносимость предшествующей стандартной системной терапии (системная терапия включает, помимо прочего, системную химиотерапию и молекулярную таргетную терапию), или у которых не было эффективных вариантов лечения на момент включения, по мнению исследователя;
  3. Субъекты с по крайней мере одним стабильным и поддающимся оценке внутрипеченочным или внепеченочным целевым поражением (максимальный диаметр неузловых поражений ≥ 10 мм или короткая ось поражений лимфатических узлов ≥ 15 мм) на момент включения в соответствии с критериями RECIST V1.1;
  4. Субъекты с GPC3-положительными (> степень 2) образцами опухолевой ткани (> 25% положительного окрашивания опухолевых клеток) по результатам иммуногистохимического анализа (IHC);
  5. Субъекты с гепатоцеллюлярной карциномой рака печени C в Барселоне (BCLC-C) или субъекты с гепатоцеллюлярной карциномой BCLC стадии B, которые не поддаются местной терапии или имеют прогрессирование после местной терапии;
  6. Субъекты с ожидаемой выживаемостью > 12 недель;
  7. Субъекты с циррозом печени степени А по Чайлд-Пью (5-6 баллов);
  8. Субъекты со статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
  9. Субъекты с неактивным гепатитом В (если HBsAg или HBcAb положительны, то уровень ДНК HBV должен быть < 20 МЕ/мл, а HBsAg-положительные пациенты должны получать противовирусную терапию в соответствии с Руководством по профилактике и лечению хронического гепатита В (издание 2019 г.));
  10. Наибольший диаметр внутрипеченочных опухолей < 10 см, количество множественных опухолей < 10 (при наличии легочных метастатических поражений количество метастатических поражений < 6);
  11. Субъекты с венозным доступом для сбора мононуклеарных клеток;
  12. Субъекты с адекватной функцией костного мозга, позволяющей проводить лимфоистощающее предварительное кондиционирование и не имеющим противопоказаний для предварительного кондиционирования по оценке исследователя;

  13. Субъекты с функциями печени, почек, органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и соответствующими гематологическими уровнями, как определено ниже:

      1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5,0 × ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5,0 × ВГН и общий билирубин ≤ 2,5 × ВГН при скрининге;
      2. Требования к показателям свертываемости крови при скрининге: удлинение протромбинового времени (ПВ) ≤ 4 с, фибриноген ≥ 1 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
      3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс эндогенного креатинина > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) при скрининге;
      4. Легочная функция при скрининге: сатурация пальцев кислородом ≥ 95% при скрининге и до афереза;
      5. Сердечная функция при скрининге: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиографии в течение 1 месяца;
      6. Субъекты с количеством лейкоцитов ≥ 3,0×109/л и количеством лимфоцитов ≥ 0,5×109/л при скрининге (за исключением тех, кто получает промежуточную химиотерапию), количеством тромбоцитов ≥ 75×109/л, гемоглобином ≥ 90 г/л и нейтрофилами количество ≥ 1,5×109/л (этот критерий также должен быть выполнен в течение 24 часов до афереза).
  14. Субъекты женского пола детородного возраста (все женщины, физиологически способные забеременеть) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность как при скрининге, так и в течение 14 дней до введения первой дозы, и быть готовыми использовать надежные методы контрацепции во время исследования (в течение 24 месяцев после введения первой дозы). первую дозу инфузии клеток). Для субъектов мужского пола, партнерами которых являются женщины детородного возраста, субъекты должны были пройти хирургическую стерилизацию или дать согласие на использование надежных методов контрацепции во время исследования, а также в течение дополнительного 1 года после получения последнего исследуемого лечения;
  15. Субъекты, способные понять и подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не могут участвовать в этом исследовании:

  1. Наличие других нелеченных злокачественных новообразований (кроме карциномы шейки матки in situ и базально-клеточного рака кожи) в течение последних 5 лет или в настоящее время или гепатоцеллюлярной карциномы с метастазами в головной мозг;
  2. Имеющие в анамнезе любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев: сердечная недостаточность III или IV степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другие клинически значимые заболевания сердца, или плохое контролируемое высокое артериальное давление (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) или гипотензия, требующая лечения вазопрессорами;
  3. При метастазах в центральную нервную систему (ЦНС) и клинически значимых нарушениях ЦНС; с предшествующими или клинически значимыми заболеваниями ЦНС при скрининге, такими как эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, мозговой органический синдром или психическое расстройство;
  4. При предшествующей печеночной энцефалопатии или в настоящее время;
  5. С серьезными заболеваниями легких в анамнезе, включая тромбоэмболию легочной артерии, хроническую обструктивную болезнь легких, интерстициальное заболевание легких и клинически значимые отклонения от нормы в исследованиях функции легких;
  6. с активной инфекцией (неконтролируемая активная инфекция, вызванная бактериями, вирусами или грибками, требующая системной терапии) во время скрининга или с необъяснимой лихорадкой ≥ 38,0 °C во время скрининга или до введения первой дозы;
  7. При известных активных аутоиммунных заболеваниях, требующих иммуносупрессивной терапии, в том числе биопрепаратами;
  8. С трансплантацией органов в анамнезе или в ожидании трансплантации органов (включая трансплантацию печени);
  9. При ≥ 50% замещении печени опухолью, или при опухолевом тромбе главной воротной вены, или при инвазии брыжеечной/нижней полой вены опухолевым тромбом;
  10. При коинфекции вирусами HBV и HCV или инфекциях, вызванных более чем двумя вирусами;
  11. Положительный результат на РНК ВГС, антитела к ВИЧ или серологический анализ на сифилис или любые другие неконтролируемые активные инфекции;
  12. Требующая длительной антитромбоцитарной терапии (аспирин > 300 мг/сут; клопидогрел > 75 мг/сут);
  13. Ранее получали клеточную терапию, такую ​​как таргетная терапия GPC3, терапия TCR-T, терапия CAR-T;
  14. С умеренным или большим количеством плеврального выпота/асцита с клиническими симптомами или с дренированием плеврального выпота/асцита в течение последнего месяца (за исключением тех, у кого только небольшое количество плеврального выпота/асцита выявлено при визуализирующих исследованиях, но без симптомов);
  15. При активном кровотечении или отклонениях от нормы коагулограммы, склонности к кровотечениям или проведении тромболитической, антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии (за исключением тех, кому требуется гепарин из-за PICC или катетеризации глубоких вен), или массивном кровотечении/кровопотере (более 450 мл) в течение 28 дней;
  16. С желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе в течение 3 месяцев или определенной тенденцией к желудочно-кишечным кровотечениям (например, известные локально активные язвенные поражения, положительный результат на скрытую кровь в кале);

  17. Получив любое из следующих видов лечения:

      1. Получали поддерживающую терапию, такую ​​как переливание крови, переливание тромбоцитов, факторов роста клеток (кроме рекомбинантного эритропоэтина) в течение 2 недель до афереза:
      2. Получили лечение моноклональными антителами против PD-1/PD-L1 в течение 4 недель до афереза;
      3. Принимали какой-либо исследуемый препарат в течение 4 недель до афереза, за исключением тех, у кого не было ответа на исследуемое лечение или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время исследуемого лечения и прошло не менее 3 периодов полувыведения до сбора мононуклеарных клеток периферической крови);
      4. Прошедшие любое хирургическое лечение, интервенционную терапию, химиолучевую терапию, аблацию, таргетную терапию, лечение инвазивными исследуемыми медицинскими изделиями или получающие иммуномодулирующую терапию по исследуемому заболеванию в течение 2 недель до афереза;
      5. При предшествующем применении преднизолона в дозах ≥ 15 мг/сут (или эквивалентных глюкокортикоидов) системно в течение 2 недель до афереза ​​или может потребоваться длительная терапия глюкокортикоидами во время исследуемого лечения по оценке исследователя (за исключением тех, кто недавно или в настоящее время использование ингаляционных или местных глюкокортикоидов);
      6. Принимали какие-либо китайские фитопрепараты или китайские патентованные лекарства для контроля рака печени в течение 2 недель до афереза.
  18. Имеющие предшествующие аллергические реакции на иммунотерапию, получавшие родственные препараты (такие как тоцилизумаб, циклофосфамид) или вспомогательные вещества или компоненты матрицы, содержащиеся в B010-A для инъекций (например, альбумин, диметилсульфоксид и т. д.);
  19. Токсичность, вызванная предшествующим лечением, не восстановилась до CTCAE Grade ≤ 1, за исключением алопеции и других явлений, оцененных исследователем как переносимые;
  20. Неспособность или нежелание соблюдать требования протокола, по мнению исследователя.