B010-A-injektion til behandling af patienter med GPC3-positivt avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Alle fag skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til optagelse i denne undersøgelse:

  1. I alderen 18-75 år, mand eller kvinde;
  2. Personer med histopatologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden hepatocellulært karcinom (HCC), som ikke er berettiget til kirurgi eller lokal terapi, har udviklet sig eller er intolerante over for tidligere standard systemiske terapier (systemiske terapier inkluderer, men er ikke begrænset til systemisk kemoterapi og molekylær målrettet terapi), eller de som ikke har nogen effektive behandlingsmuligheder på tilmeldingstidspunktet som vurderet af investigator;
  3. Forsøgspersoner med mindst én stabil og evaluerbar intrahepatisk eller ekstrahepatisk mållæsion (længste diameter af ikke-nodale læsioner ≥ 10 mm eller kort akse af lymfeknudelæsioner ≥ 15 mm) ved tilmelding i henhold til RECIST V1.1-kriterier;
  4. Forsøgspersoner med GPC3-positive (> grad 2) tumorvævsprøver (> 25 % positiv farvning af tumorceller) som testet ved immunhistokemi (IHC);
  5. Personer med Barcelona Clinic levercancer stadie C (BCLC-C) hepatocellulært carcinom eller forsøgspersoner med BCLC stadie B hepatocellulært carcinom, som ikke er modtagelige for lokal terapi eller har udviklet sig efter lokal terapi;
  6. Forsøgspersoner med forventet overlevelse > 12 uger;
  7. Forsøgspersoner med levercirrhose af Child-Pugh grad A (5-6 point);
  8. Forsøgspersoner med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1;
  9. Forsøgspersoner med inaktiv hepatitis B (hvis HBsAg eller HBcAb er positiv, skal HBV-DNA være < 20 IE/ml, og HBsAg-positive patienter skal have været behandlet med antivirale terapier i henhold til retningslinjerne for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B (2019-udgaven));
  10. Den største diameter af intrahepatiske tumorer er < 10 cm, og antallet af multiple tumorer er < 10 (hvis pulmonale metastatiske læsioner er til stede, er antallet af metastatiske læsioner < 6);
  11. Individer med venøs adgang til mononukleær celleopsamling;
  12. Forsøgspersoner med tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, der muliggør lymfo-depleterende prækonditionering og uden kontraindikationer for prækonditioneringen som vurderet af investigator;

  13. Personer med lever-, nyre-, respiratoriske, kardiovaskulære funktioner og tilsvarende hæmatologiske niveauer som defineret nedenfor:

      1. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5,0 × ULN, aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 × ULN og total bilirubin ≤ 2,5 × ULN ved screening;
      2. Krav til blodkoagulation ved screening: protrombintid (PT) forlængelse ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
      3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller endogen kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel) ved screening;
      4. Lungefunktion ved screening: fingeriltmætning ≥ 95 % ved screening og før aferese;
      5. Hjertefunktion ved screening: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % vurderet ved ekkokardiografi inden for 1 måned;
      6. Forsøgspersoner med hvide blodlegemer ≥ 3,0×109/L og lymfocyttal ≥ 0,5×109/L ved screening (bortset fra dem, der modtager bro-kemoterapi), blodpladetal ≥ 75×109/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L, og neutrofile celler antal ≥ 1,5×109/L (dette kriterium bør også være opfyldt inden for 24 timer før aferese).
  14. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) skal have en negativ serumgraviditetstest både ved screening og inden for 14 dage før den første dosis og er villige til at bruge pålidelige præventionsmetoder under undersøgelsen (inden for 24 måneder efter første dosis af celleinfusion). For mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skulle forsøgspersonerne være blevet kirurgisk steriliseret eller acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder under undersøgelsen såvel som i yderligere 1 år efter at have modtaget den sidste undersøgelsesbehandling;
  15. Emner med evne til at forstå og underskrive den informerede samtykkeformular.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke deltage i denne undersøgelse:

  1. Har andre uhelbrede maligniteter (undtagen cervikal carcinom in situ og basalcellecarcinom i huden) inden for de seneste 5 år eller på nuværende tidspunkt, eller hepatocellulært carcinom med hjernemetastaser;
  2. Med en anamnese med nogen af ​​følgende hjerte-kar-sygdomme inden for de seneste 6 måneder: New York Heart Association (NYHA) Grad III eller IV hjertesvigt, hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme eller dårligt kontrolleret højt blodtryk (systolisk blodtryk > 150 mm Hg eller diastolisk blodtryk > 90 mm Hg), eller hypotension, der kræver behandling med vasopressorer;
  3. Med metastaser til centralnervesystemet (CNS) og klinisk signifikante CNS-lidelser; med tidligere eller klinisk signifikante CNS-sygdomme ved screening, såsom epilepsi, kramper, lammelser, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, hjerneorganisk syndrom eller psykiatrisk lidelse;
  4. Med tidligere hepatisk encefalopati eller på nuværende tidspunkt;
  5. Med en historie med alvorlige lungesygdomme, herunder lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og klinisk signifikante abnorme fund i lungefunktionstests;
  6. Med en aktiv infektion (ukontrollerede aktive infektioner forårsaget af bakterier, vira eller svampe, der kræver systemisk behandling) ved screening, eller har en uforklarlig feber på ≥ 38,0 °C under screening eller før den første dosis;
  7. Med kendte aktive autoimmune sygdomme, der kræver immunsuppressiv terapi, herunder biologiske lægemidler;
  8. Med en historie med organtransplantation eller afventende organtransplantation (inklusive levertransplantation);
  9. Med ≥ 50 % af leveren erstattet af tumor eller med hovedportalvenetumorthromben, eller mesenterialvenen/vena cava inferior er blevet invaderet af tumorthromben;
  10. Med en samtidig infektion af HBV- og HCV-vira eller infektioner forårsaget af mere end to vira;
  11. Positiv HCV-RNA, HIV-antistof eller syfilis-serologi eller andre ukontrollerbare aktive infektioner;
  12. Kræver langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin > 300 mg/dag; clopidogrel > 75 mg/dag);
  13. Har modtaget tidligere cellebaserede terapier såsom målrettet GPC3-terapi, TCR-T-terapi, CAR-T-terapi;
  14. Med moderat eller højere mængde pleural effusion/ascites med kliniske symptomer eller har gennemgået dræning af pleural effusion/ascites inden for den seneste måned (undtagen dem med kun små mængder pleural effusion/ascites afsløret ved billeddiagnostiske undersøgelser, men uden symptomer);
  15. Med aktiv blødnings- eller koagulationstestabnormiteter, blødningstendens eller under trombolytisk, antikoagulerende eller trombocythæmmende behandling (undtagen dem, der kræver heparin på grund af PICC eller dyb venekateterisering), eller massiv blødning/blodtab (større end 450 ml) inden for 28 dage;
  16. Med en historie med gastrointestinal blødning inden for 3 måneder eller klar tendens til gastrointestinal blødning (f.eks. kendte lokalt aktive ulcuslæsioner, fækal okkult blodpositiv);

  17. Efter at have modtaget en af ​​følgende behandlinger:

      1. Har modtaget støttende behandling såsom blodtransfusion, blodpladetransfusion, cellevækstfaktorer (undtagen rekombinant erythropoietin) inden for 2 uger før aferese:
      2. Har modtaget anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før aferese;
      3. Har brugt et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 4 uger før aferese, undtagen dem, der ikke har reageret på undersøgelsesbehandlingen eller har oplevet sygdomsprogression under undersøgelsesbehandlingen, og der er gået mindst 3 halveringstider før indsamling af mononukleære celler i perifert blod);
      4. Har gennemgået en hvilken som helst kirurgisk behandling, interventionel terapi, kemoradioterapi, ablation, målrettet terapi, behandlinger med invasive medicinske undersøgelsesudstyr, eller modtager immunmodulerende terapi for sygdommen under undersøgelse inden for 2 uger før aferese;
      5. Med forudgående brug af prednison i doser ≥ 15 mg/dag (eller tilsvarende glukokortikoider) systemisk inden for 2 uger før aferese, eller kan kræve langvarig glukokortikoidbehandling under undersøgelsesbehandling som vurderet af investigator (undtagen dem, der for nylig har eller er pt. ved brug af inhalerede eller topiske glukokortikoider);
      6. Har modtaget nogen kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin til at kontrollere leverkræft inden for 2 uger før aferese.
  18. Med tidligere allergiske reaktioner på immunterapi, har modtaget relaterede lægemidler (såsom tocilizumab, cyclophosphamid), eller hjælpestoffer eller matrixkomponenter indeholdt i B010-A til injektion (f.eks. albumin, dimethylsulfoxid, etc.);
  19. Toksiciteter forårsaget af tidligere behandlinger er ikke genvundet til CTCAE-grad ≤ 1, bortset fra alopeci og andre hændelser, der vurderes som tolerable af investigator;
  20. Ude af stand til eller uvillig til at overholde protokolkrav som vurderet af investigator.