B010-A-Injektion zur Behandlung von Patienten mit GPC3-positivem fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in diese Studie in Frage zu kommen:

  1. Im Alter von 18–75 Jahren, männlich oder weiblich;
  2. Patienten mit histopathologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die für eine Operation oder lokale Therapie nicht in Frage kommen, bei denen es zu einer Progression gekommen ist oder die eine Unverträglichkeit gegenüber früheren systemischen Standardtherapien (systemische Therapien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf systemische Chemotherapie und molekulare zielgerichtete Therapie) aufweisen, oder solche die zum Zeitpunkt der Einschreibung nach Einschätzung des Prüfarztes über keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten verfügen;
  3. Probanden mit mindestens einer stabilen und auswertbaren intrahepatischen oder extrahepatischen Zielläsion (längster Durchmesser nichtnodaler Läsionen ≥ 10 mm oder kurze Achse von Lymphknotenläsionen ≥ 15 mm) bei der Einschreibung gemäß RECIST V1.1-Kriterien;
  4. Probanden mit GPC3-positiven (> Grad 2) Tumorgewebeproben (> 25 % positive Färbung der Tumorzellen), wie durch Immunhistochemie (IHC) getestet;
  5. Probanden mit hepatozellulärem Karzinom im Stadium C (BCLC-C) von Leberkrebs der Barcelona Clinic oder Probanden mit hepatozellulärem Karzinom im BCLC-Stadium B, die für eine lokale Therapie nicht geeignet sind oder nach lokaler Therapie Fortschritte gemacht haben;
  6. Probanden mit erwarteter Überlebenszeit > 12 Wochen;
  7. Probanden mit Leberzirrhose des Child-Pugh-Grades A (5-6 Punkte);
  8. Probanden mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
  9. Patienten mit inaktiver Hepatitis B (wenn HBsAg oder HBcAb positiv sind, muss die HBV-DNA < 20 IU/ml sein, und HBsAg-positive Patienten sollten mit antiviralen Therapien gemäß den Leitlinien zur Prävention und Behandlung chronischer Hepatitis B behandelt worden sein (Ausgabe 2019));
  10. Der größte Durchmesser intrahepatischer Tumoren beträgt < 10 cm und die Anzahl mehrerer Tumoren beträgt < 10 (wenn pulmonale metastatische Läsionen vorhanden sind, beträgt die Anzahl metastatischer Läsionen < 6);
  11. Probanden mit einem venösen Zugang zur Sammlung mononukleärer Zellen;
  12. Probanden mit ausreichender Knochenmarksfunktion, die eine lympho-depletierende Vorkonditionierung ermöglicht und keine Kontraindikationen für die Vorkonditionierung aufweist, wie vom Prüfer beurteilt;

  13. Personen mit Leber-, Nieren-, Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktionen und entsprechenden hämatologischen Werten wie unten definiert:

      1. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5,0 × ULN, Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 × ULN und Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN beim Screening;
      2. Anforderungen an die Blutgerinnung beim Screening: Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) ≤ 4 s, Fibrinogen ≥ 1 g/L, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
      3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) beim Screening;
      4. Lungenfunktion beim Screening: Sauerstoffsättigung der Finger ≥ 95 % beim Screening und vor der Apherese;
      5. Herzfunktion beim Screening: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie innerhalb eines Monats;
      6. Probanden mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 3,0 × 109/L und einer Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/L beim Screening (außer denen, die eine Überbrückungs-Chemotherapie erhalten), einer Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/L, einem Hämoglobin ≥ 90 g/L und Neutrophilen Anzahl ≥ 1,5×109/L (dieses Kriterium sollte auch innerhalb von 24 Stunden vor der Apherese erfüllt sein).
  14. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden) müssen sowohl beim Screening als auch innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie (innerhalb von 24 Monaten nach der ersten Dosis) zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden erste Dosis Zellinfusion). Bei männlichen Probanden, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, sollten die Probanden chirurgisch sterilisiert worden sein oder sich bereit erklärt haben, während der Studie sowie für ein weiteres Jahr nach Erhalt der letzten Studienbehandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
  15. Probanden mit der Fähigkeit, das Einverständniserklärungsformular zu verstehen und zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen:

  1. Andere unheilbare bösartige Erkrankungen (außer Zervixkarzinom in situ und Basalzellkarzinom der Haut) innerhalb der letzten 5 Jahre oder derzeit oder hepatozelluläres Karzinom mit Hirnmetastasen;
  2. Mit einer Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Association (NYHA), kardiale Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg) oder Hypotonie, die eine Behandlung mit Vasopressoren erfordert;
  3. Bei Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und klinisch bedeutsamen ZNS-Störungen; mit früheren oder klinisch bedeutsamen ZNS-Erkrankungen beim Screening, wie Epilepsie, Krampfanfälle, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, hirnorganisches Syndrom oder psychiatrische Störung;
  4. Mit früherer hepatischer Enzephalopathie oder derzeit;
  5. Mit einer Vorgeschichte schwerer Lungenerkrankungen, einschließlich Lungenembolie, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung und klinisch signifikanten abnormalen Befunden bei Lungenfunktionstests;
  6. Bei einer aktiven Infektion (unkontrollierte aktive Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze, die eine systemische Therapie erfordern) beim Screening oder bei unerklärlichem Fieber von ≥ 38,0 °C während des Screenings oder vor der ersten Dosis;
  7. Bei bekannten aktiven Autoimmunerkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie, einschließlich Biologika, erfordern;
  8. Mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen oder der Erwartung einer Organtransplantation (einschließlich Lebertransplantation);
  9. Wenn ≥ 50 % der Leber durch einen Tumor ersetzt ist oder ein Tumorthrombus in der Hauptportalvene vorliegt oder die Mesenterialvene/Vena cava inferior von einem Tumorthrombus befallen ist;
  10. Bei einer Koinfektion von HBV- und HCV-Viren oder Infektionen durch mehr als zwei Viren;
  11. Positive HCV-RNA, HIV-Antikörper oder Syphilis-Serologie oder andere unkontrollierbare aktive Infektionen;
  12. Erfordernis einer langfristigen Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin > 300 mg/Tag; Clopidogrel > 75 mg/Tag);
  13. Sie haben zuvor zellbasierte Therapien wie gezielte GPC3-Therapie, TCR-T-Therapie, CAR-T-Therapie erhalten;
  14. Mit mäßigem oder höherem Ausmaß an Pleuraerguss/Aszites mit klinischen Symptomen oder bei denen sich innerhalb des letzten Monats eine Pleuraerguss/Aszites-Drainage unterzogen hat (mit Ausnahme derjenigen, bei denen durch bildgebende Untersuchungen nur geringe Mengen an Pleuraerguss/Aszites festgestellt wurden, die jedoch keine Symptome zeigten);
  15. Mit aktiver Blutung oder Anomalien des Gerinnungstests, Blutungsneigung oder einer thrombolytischen, gerinnungshemmenden oder thrombozytenaggregationshemmenden Therapie (mit Ausnahme derjenigen, die Heparin aufgrund von PICC oder einer tiefen Venenkatheterisierung benötigen) oder massiver Blutung/Blutverlust (mehr als 450 ml) innerhalb von 28 Tagen;
  16. Mit einer Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 3 Monaten oder eindeutiger Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen (z. B. bekannte lokal aktive Ulkusläsionen, positiv auf okkultes Blut im Stuhl);

  17. Nachdem Sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

      1. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese unterstützende Maßnahmen wie Bluttransfusionen, Blutplättchentransfusionen oder Zellwachstumsfaktoren (außer rekombinantes Erythropoietin) erhalten:
      2. innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese eine Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern erhalten haben;
      3. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese ein Studienmedikament eingenommen, mit Ausnahme derjenigen, die auf die Studienbehandlung nicht angesprochen haben oder bei denen während der Studienbehandlung ein Fortschreiten der Krankheit aufgetreten ist und bei denen mindestens drei Halbwertszeiten vor der Entnahme mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut vergangen sind.
      4. Sie haben sich innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese einer chirurgischen Behandlung, einer interventionellen Therapie, einer Radiochemotherapie, einer Ablation, einer gezielten Therapie oder einer Behandlung mit invasiven Prüfgeräten unterzogen oder erhalten eine immunmodulatorische Therapie für die untersuchte Krankheit.
      5. Bei vorheriger systemischer Anwendung von Prednison in Dosen ≥ 15 mg/Tag (oder äquivalenten Glukokortikoiden) innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese oder kann nach Einschätzung des Prüfarztes eine langfristige Glukokortikoidtherapie während der Studienbehandlung erforderlich sein (außer bei Patienten, die dies kürzlich getan haben oder derzeit tun). Verwendung von inhalativen oder topischen Glukokortikoiden);
      6. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin zur Kontrolle von Leberkrebs erhalten.
  18. Sie haben frühere allergische Reaktionen auf eine Immuntherapie gehabt und verwandte Medikamente (wie Tocilizumab, Cyclophosphamid) oder in B010-A zur Injektion enthaltene Hilfsstoffe oder Matrixkomponenten (z. B. Albumin, Dimethylsulfoxid usw.) erhalten.
  19. Die durch frühere Behandlungen verursachten Toxizitäten haben sich nicht auf CTCAE-Grad ≤ 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie und anderen Ereignissen, die vom Prüfer als tolerierbar beurteilt wurden.
  20. Nach Einschätzung des Ermittlers nicht in der Lage oder nicht bereit, die Protokollanforderungen einzuhalten.