Une étude de phase 1/2, première chez l'homme, en ouvert, à escalade de dose d'un CSP ciblant un anticorps fonctionnel dans les tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

2. Diagnostic des tumeurs solides avancées histologiquement ou cytologiquement confirmées

   1. Stade d'escalade de dose : patients atteints de tumeurs solides (à l'exclusion du mélanome et de la RC hépatocellulaire) qui ont échoué à tous les traitements disponibles ou qui ne sont pas éligibles au traitement standard (SOC).
   2. Étape d'expansion de la dose :

   je. Cohorte A : cancer du pancréas avancé ou métastatique (canal pancréatique ; adénocarcinome) en échec ou non éligible à la SOC ; ii. Cohorte B : Cancer de l'ovaire avancé ou métastatique de type séreux (adénocarcinome séreux de l'ovaire ; cystadénocarcinome séreux de l'ovaire) en échec ou non éligible à la SOC ; iii. Cohorte C : cancer biliaire avancé ou métastatique (intrahépatique, extrahépatique, vésicule biliaire) en échec ou non éligible à la SOC.

3. Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1.
4. Maladie mesurable selon RECIST telle qu'évaluée par les enquêteurs/radiologues du site local ; les lésions situées dans des zones précédemment irradiées sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions.
5. Les patients doivent avoir une lésion tumorale qui peut être biopsiée en toute sécurité et accepter de fournir un échantillon de tissu frais ou d'archives avant le début du traitement et accepter une biopsie pendant le traitement. La biopsie en cours de traitement peut être supprimée pour les patients à l'étape d'escalade de dose si un échantillon de biopsie n'est pas possible. Un échantillon d'archives doit avoir ≤ 6 mois.
6. Maladie néoplasique localement avancée, récurrente ou métastatique qui n'a pas répondu au traitement standard, n'est pas curable par les traitements locaux actuellement disponibles, ou pour laquelle aucun traitement approprié n'est disponible (selon le jugement de l'investigateur.
7. Espérance de vie ≥ 3 mois selon le jugement de l'enquêteur

8. Fonction hématologique adéquate basée sur les éléments suivants :

   un. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 109/L b. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L c. Hémoglobine ≥9,0 g/dL

9. Paramètres de coagulation adéquats basés sur les éléments suivants :

   un. Temps de prothrombine-Rapport international normalisé/temps de thromboplastine partielle (PT-INR/PTT) < ) < 1,5 x LSN, sauf si des dérivés de la coumarine sont utilisés ; et B. Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) < 1,25 x LSN (anticoagulation thérapeutique.

   Remarque : Le traitement anticoagulant est autorisé, si ce traitement peut être autorisé, mais doit pouvoir être interrompu pour une biopsie jugée nécessaire par l'investigateur). Les paramètres de coagulation des patients sous anticoagulation seront interprétés en fonction des paramètres thérapeutiques institutionnels attendus.

10. Fonction hépatique adéquate basée sur les éléments suivants :

    un. La bilirubine totale < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si elle est élevée en raison du syndrome de Gilbert [≤ 3,0 × LSN]) et/ou des élévations isolées de la bilirubine indirecte sont éligibles pour la participation à l'étude ; b. Alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques connues).

11. Une fonction rénale adéquate basée sur une clairance de la créatinine sérique ≥ 45 ml/min (insuffisance rénale normale à modérée) telle que déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault peut être incluse à la fois dans les phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose.
12. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif. Pour les femmes en âge de procréer (WCBP), définies comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui n'a pas été naturellement post-ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs pour les femmes > 55 ans, une grossesse sérique ou urinaire négative le test doit être obtenu dans les 72 heures précédant le premier traitement. WCBP doit être placé sous contrôle des naissances efficace directement après un test de grossesse négatif ; sinon, WCBP doit subir un test de grossesse le jour 1 de chaque cycle de dosage, avant l'administration du médicament. Tout résultat de test de grossesse urinaire (UPT) positif ou indéterminé doit être confirmé par un test de grossesse sérique.
13. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser un mode de contraception hautement efficace ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'essai et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La contraception hautement efficace comprend les contraceptifs hormonaux oraux, l'implant contraceptif hormonal, l'injection ou le timbre, le dispositif intra-utérin ou l'abstinence complète de rapports sexuels.
14. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace. Les hommes sexuellement actifs qui n'ont pas subi de vasectomie et dont le partenaire est capable de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une contraception barrière du dépistage jusqu'à 120 jours après leur dernière dose de traitement à l'étude.
15. Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et toutes les exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage. La chirurgie majeure est toute procédure opératoire invasive au cours de laquelle une résection plus étendue est effectuée, par ex. une cavité corporelle est pénétrée, des organes sont retirés ou l'anatomie normale est modifiée. En général, si une barrière mésenchymateuse est ouverte (cavité pleurale, péritoine, méninges), la chirurgie est considérée comme majeure. Les interventions mini-invasives (laparoscopiques) ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures, à moins qu'elles ne soient considérées à haut risque et qu'elles nécessitent une observation prolongée (au-delà de la nuit).
2. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes pour leur radiothérapie et ne pas avoir d'antécédents de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central.
3. Thérapie anticancéreuse, telle que la chimiothérapie, l'immunothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie ciblée ou les agents expérimentaux dans les cinq demi-vies ou quatre semaines, selon la plus courte, avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. L'hormonothérapie d'entretien en l'absence de cancer évaluable est autorisée.
4. Métastases actives du SNC ; cependant, les patients qui ont subi une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour le traitement des métastases du SNC, qui sont neurologiquement stables et qui ne prennent plus de doses pharmacologiques de corticostéroïdes sont éligibles ; les patients présentant des métastases leptoméningées ne sont pas éligibles.
5. Malignité primaire du SNC.
6. Preuve d'iléus métastatique au scanner.
7. Conditions gastro-intestinales graves telles que des preuves cliniques ou radiologiques d'occlusion intestinale dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ;

8. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) :

   un. Les patients séropositifs sont exclus.

   un B. Les patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant l'inscription.

   je. Remarque : Les patients doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

   ii. Les tests de dépistage de l'hépatite B ne sont pas requis sauf si :

1. Antécédents connus d'infection par le VHB, 2. Mandaté par l'autorité sanitaire locale. avant JC. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

je. Remarque : Les patients doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inscription.

ii. Les tests de dépistage de l'hépatite C ne sont pas requis à moins que : 1. Antécédents connus d'infection par le VHC, 2. Mandaté par l'autorité sanitaire locale. 9. Nécessitant un traitement immunosuppresseur. dix. Infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques en cours au moment du dépistage ;

un. Remarque : Les patients sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale ne sont pas spécifiquement exclus si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.

11. A reçu un vaccin vivant dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. 12. A reçu un vaccin COVID-19 moins d'une semaine avant l'administration (Cycle 1 / Jour 1) et/ou pendant l'étude a reçu un vaccin COVID-19 ou un rappel moins de 3 semaines avant une évaluation de la tumeur.

13. Intervalle QT de base corrigé avec la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms.

un. Remarque : Le critère ne s'applique pas aux patients présentant un bloc de branche droit ou gauche.

14. Patientes enceintes ou allaitantes. 15. Tumeur maligne active concomitante autre que le cancer de la peau autre que le mélanome, le carcinome in situ du col de l'utérus ou la néoplasie intraépithéliale de la prostate.

16. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

17. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments ou un contrôle mécanique au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.

un. Remarque : La fibrillation auriculaire actuelle sous traitement et sous contrôle est autorisée.

18. Affection médicale instable ou grave non contrôlée (par exemple, fonction cardiaque instable, affection pulmonaire instable, y compris pneumonite et / ou maladie pulmonaire interstitielle, diabète non contrôlé) ou toute maladie médicale importante ou résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'investigateur, augmenter le risque au patient associé à sa participation à l'étude.