Un estudio de fase 1/2, primero en humanos, de etiqueta abierta, de escalada de dosis de un CSP dirigido a anticuerpos funcionales en tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.

2. Diagnóstico de tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente

   1. Etapa de escalada de dosis: pacientes con tumores sólidos (excluyendo melanoma y CR hepatocelular) que han fallado en todas las terapias disponibles o no son elegibles para el estándar de atención (SOC).
   2. Etapa de expansión de dosis:

   i. Cohorte A: cáncer de páncreas avanzado o metastásico (pancreático ductal; adenocarcinoma) que no cumplieron o no son elegibles para SOC; ii. Cohorte B: Cáncer de ovario avanzado o metastásico del tipo seroso (adenocarcinoma seroso de ovario; cistoadenocarcinoma seroso de ovario) que no han tenido éxito o no son elegibles para el SOC; iii. Cohorte C: Cáncer biliar avanzado o metastásico (intrahepático, extrahepático, de vesícula biliar) que no cumplieron o no son elegibles para SOC.

3. Estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
4. Enfermedad medible según RECIST evaluada por los investigadores/radiólogos del sitio local; las lesiones situadas en áreas previamente irradiadas se consideran medibles si se ha demostrado progresión en tales lesiones.
5. Los pacientes deben tener una lesión tumoral a la que se pueda realizar una biopsia de forma segura y aceptar proporcionar una muestra de tejido fresco o de archivo antes del inicio del tratamiento y aceptar una biopsia durante el tratamiento. La biopsia durante el tratamiento se puede omitir para los pacientes en la etapa de escalada de dosis si no es posible obtener una muestra de biopsia. Una muestra de archivo debe tener ≤6 meses de antigüedad.
6. Enfermedad neoplásica localmente avanzada, recurrente o metastásica que no ha respondido a la terapia estándar, que no es curable con las terapias locales actualmente disponibles o para quien no hay terapias adecuadas disponibles (según el criterio del Investigador).
7. Esperanza de vida de ≥3 meses a juicio del Investigador

8. Función hematológica adecuada basada en lo siguiente:

   a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L b. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L c. Hemoglobina ≥9,0 g/dL

9. Parámetros de coagulación adecuados basados ​​en lo siguiente:

   a. Tiempo de protrombina-Relación normalizada internacional/tiempo de tromboplastina parcial (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x LSN, a menos que se utilicen derivados de la cumarina; y B. Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) <1,25 x LSN (anticoagulación terapéutica).

   Nota: Se permite la terapia anticoagulante, si este tratamiento puede permitirse pero debe poder interrumpirse para una biopsia según lo juzgue necesario el investigador). Los parámetros de coagulación para pacientes con anticoagulación se interpretarán de acuerdo con los parámetros terapéuticos institucionales esperados.

10. Función hepática adecuada basada en lo siguiente:

    a. La bilirrubina total <1,5 × límite superior normal (LSN) (a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert [≤3,0 × LSN]) y/o elevaciones aisladas de bilirrubina indirecta son elegibles para participar en el estudio; b. Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x LSN (≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepática conocida).

11. La función renal adecuada basada en una depuración de creatinina sérica ≥45 ml/min (insuficiencia renal normal a moderada) según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault puede incluirse tanto en la etapa de Aumento de dosis como en la de Expansión de dosis.
12. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa. Para mujeres en edad fértil (WCBP), definida como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a esterilización quirúrgica o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos para mujeres mayores de 55 años, un embarazo en suero u orina negativo La prueba debe obtenerse dentro de las 72 horas antes del primer tratamiento. WCBP debe colocarse en control de la natalidad efectivo directamente después de que la prueba de embarazo resulte negativa; si no, entonces WCBP debe hacerse una prueba de embarazo el día 1 de cada ciclo de dosificación, antes de la administración del fármaco. Cualquier resultado positivo o indeterminado de la prueba de embarazo en orina (UPT) debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero.
13. Las pacientes en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo o abstenerse de actividad heterosexual durante la duración del ensayo y durante los 120 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. La anticoncepción altamente eficaz incluye anticonceptivos hormonales orales, implantes, inyecciones o parches anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos o abstinencia total de las relaciones sexuales.
14. Los pacientes varones deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los hombres sexualmente activos que no se hayan sometido a una vasectomía y cuya pareja sea capaz de reproducirse deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos de barrera desde la selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Capacidad para cumplir con el programa de visitas de estudio y todos los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la selección. La cirugía mayor es cualquier procedimiento quirúrgico invasivo en el que se realiza una resección más extensa, p. se ingresa a una cavidad corporal, se extirpan órganos o se altera la anatomía normal. En general, si se abre una barrera mesenquimatosa (cavidad pleural, peritoneo, meninges), la cirugía se considera mayor. Los procedimientos mínimamente invasivos (laparoscópicos) no se consideran cirugía mayor, a menos que se consideren de alto riesgo y requieran observación prolongada (más de una noche).
2. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides para su radioterapia y no tener antecedentes de neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central.
3. Terapia contra el cáncer, como quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida o agentes en investigación dentro de las cinco semividas o cuatro semanas, lo que sea más corto, antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite la terapia hormonal como mantenimiento cuando no hay cáncer evaluable.
4. metástasis activas del SNC; sin embargo, los pacientes que se han sometido a radiación y/o cirugía para el tratamiento de metástasis del SNC, que están neurológicamente estables y que ya no están tomando dosis farmacológicas de corticosteroides son elegibles; los pacientes con metástasis leptomeníngeas no son elegibles.
5. Neoplasia maligna primaria del SNC.
6. Evidencia de íleo metastásico en la TC.
7. Afecciones gastrointestinales graves, como evidencia clínica o radiológica de obstrucción intestinal en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio;

8. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC):

   a. Se excluyen los pacientes con VIH.

   ab Los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el virus de la hepatitis B durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la inscripción.

   i. Nota: Los pacientes deben continuar con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

   ii. No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

1. Antecedentes conocidos de infección por VHB, 2. Obligatorio por la autoridad sanitaria local. antes de Cristo. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

i. Nota: Los pacientes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.

ii. Las pruebas de detección de hepatitis C no son necesarias a menos que: 1. Historial conocido de infección por VHC, 2. Exigido por la autoridad sanitaria local. 9. Requerir terapia inmunosupresora. 10 Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en curso en la selección;

a. Nota: Los pacientes que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no están específicamente excluidos si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.

11. Recibió una vacuna viva dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. 12. Recibió una vacuna COVID-19 menos de 1 semana antes de la dosificación (Ciclo 1 / Día 1) y/o durante el estudio recibió una vacuna COVID-19 o un refuerzo menos de 3 semanas antes de la evaluación del tumor.

13. Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) >480 ms.

a. Nota: el criterio no se aplica a pacientes con bloqueo de rama derecha o izquierda.

14. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando. 15. Neoplasia maligna activa concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o neoplasia intraepitelial de próstata.

16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

17. Antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requiera medicación o control mecánico en los últimos 6 meses antes de la selección.

a. Nota: Se permite la fibrilación auricular actual que está en tratamiento y bajo control.

18. Condición médica inestable o grave no controlada (p. ej., función cardíaca inestable, condición pulmonar inestable que incluye neumonitis y/o enfermedad pulmonar intersticial, diabetes no controlada) o cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo al paciente asociado con su participación en el estudio.