Фаза 1/2, первое открытое исследование на людях с повышением дозы CSP, нацеленного на функциональное антитело в солидных опухолях

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.

2. Диагностика гистологически или цитологически подтвержденных распространенных солидных опухолей

   1. Стадия повышения дозы: пациенты с солидными опухолями (за исключением меланомы и гепатоцеллюлярной CR), у которых все доступные методы лечения оказались неэффективными или которые не подходят для стандартного лечения (SOC).
   2. Стадия увеличения дозы:

   я. Когорта A: запущенный или метастатический рак поджелудочной железы (проток поджелудочной железы; аденокарцинома), у которых не удалась или не подходит SOC; II. Когорта B: запущенный или метастатический рак яичников серозного типа (серозная аденокарцинома яичников; серозная цистаденокарцинома яичников), у которых не удалась или не подходит SOC; III. Когорта C: запущенный или метастатический рак желчных путей (внутрипеченочный, внепеченочный, желчного пузыря), у которых не удалась или не подходит SOC.

3. Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
4. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST по оценке местного исследователя/рентгенолога; поражения, расположенные в ранее облученных областях, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
5. Пациенты должны иметь опухолевое поражение, которое может быть безопасно подвергнуто биопсии, и согласиться предоставить свежий или архивный образец ткани до начала лечения и согласиться на биопсию во время лечения. Биопсия во время лечения может быть отменена для пациентов, находящихся на стадии повышения дозы, если биопсия невозможна. Архивный образец должен быть не старше 6 месяцев.
6. Местнораспространенное, рецидивирующее или метастатическое опухолевое заболевание, которое не отвечает на стандартную терапию, не поддается излечению доступными в настоящее время местными методами лечения или для которых не существует подходящих методов лечения (на основании суждения исследователя).
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев по мнению следователя

8. Адекватная гематологическая функция основана на следующем:

   а. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л b. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л c. Гемоглобин ≥9,0 г/дл

9. Адекватные параметры коагуляции основаны на следующем:

   а. Международное нормализованное отношение протромбинового времени/частичное тромбопластиновое время (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, если не используются производные кумарина; и б. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,25 x ВГН (терапевтическая антикоагуляция.

   Примечание: Антикоагулянтная терапия разрешена, если это лечение может быть разрешено, но должна быть возможность прерваться для биопсии, если это будет сочтено исследователем необходимым). Параметры коагуляции для пациентов, принимающих антикоагулянты, будут интерпретироваться в соответствии с ожидаемыми терапевтическими параметрами учреждения.

10. Адекватная функция печени основана на следующем:

    а. Общий билирубин <1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (если он не повышен из-за синдрома Жильбера [≤3,0 × ВГН]) и/или изолированное повышение непрямого билирубина имеют право на участие в исследовании; б. Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 х ВГН (≤5 х ВГН для пациентов с известными метастазами в печень).

11. Адекватная функция почек, основанная на клиренсе креатинина в сыворотке ≥45 мл/мин (нормальная или умеренная почечная недостаточность), определяемая по уравнению Кокрофта-Голта, может быть включена как в этапы повышения дозы, так и в этапы увеличения дозы.
12. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность. Для женщин детородного возраста (WCBP), определяемых как половозрелая женщина, которая не подвергалась хирургической стерилизации или у которой не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд для женщин старше 55 лет, отрицательная беременность в сыворотке или моче. тест должен быть получен в течение 72 часов до первой обработки. WCBP следует применять эффективные противозачаточные средства сразу после отрицательного результата теста на беременность; если нет, то WCBP должен проходить тест на беременность в 1-й день каждого цикла дозирования перед введением препарата. Любой положительный или неопределенный результат теста мочи на беременность (UPT) должен быть подтвержден тестом на беременность сыворотки.
13. Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся оральные гормональные контрацептивы, имплантаты гормональных контрацептивов, инъекции или пластыри, внутриматочные спирали или полное воздержание от половых контактов.
14. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции. Сексуально активные мужчины, у которых не было вазэктомии и чей партнер детородный, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать барьерную контрацепцию от скрининга в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
15. Способность соблюдать график учебных визитов и все требования протокола.

Критерий исключения:

1. Серьезная операция в течение 4 недель до скрининга. Крупная хирургия — это любая инвазивная оперативная процедура, при которой выполняется более обширная резекция, например. проникают в полость тела, удаляют органы или изменяют нормальную анатомию. В целом, если вскрыт мезенхимальный барьер (плевральная полость, брюшина, мозговые оболочки), операция считается обширной. Минимально инвазивные (лапароскопические) процедуры не считаются серьезной операцией, если только они не связаны с высоким риском и не требуют длительного наблюдения (больше, чем ночное наблюдение).
2. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Пациенты должны были оправиться от всех связанных с облучением токсических эффектов, не нуждаться в кортикостероидах для лучевой терапии и не иметь в анамнезе лучевого пневмонита. При паллиативном облучении (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой, допускается 1-недельный вымывание.
3. Противораковая терапия, такая как химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия или исследуемые агенты в течение пяти периодов полувыведения или четырех недель, в зависимости от того, что короче, до введения первой дозы исследуемого препарата. Допускается гормональная терапия в качестве поддерживающей терапии при отсутствии поддающегося оценке рака.
4. Активные метастазы в ЦНС; тем не менее, пациенты, перенесшие облучение и/или операцию по лечению метастазов в ЦНС, неврологически стабильные и которые больше не принимают фармакологические дозы кортикостероидов, имеют право на участие; пациенты с лептоменингеальными метастазами не подходят.
5. Первичное злокачественное новообразование ЦНС.
6. Признаки метастатической кишечной непроходимости на КТ.
7. Тяжелые желудочно-кишечные заболевания, такие как клинические или рентгенологические признаки кишечной непроходимости в течение 4 недель до включения в исследование;

8. Известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС):

   а. Пациенты с ВИЧ исключены.

   а.б. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию против вируса гепатита В в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до включения в исследование.

   я. Примечание. Пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

   II. Скрининговые тесты на гепатит В не требуются, если:

1. Известный анамнез инфекции ВГВ. 2. По требованию местного органа здравоохранения. До нашей эры. Пациенты с вирусной инфекцией гепатита С в анамнезе имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

я. Примечание. Пациенты должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до включения в исследование.

II. Скрининг-тесты на гепатит С не требуются, за исключением случаев, когда: 1. известна история инфекции ВГС, 2. предписано местным органом здравоохранения. 9. Требующая иммуносупрессивной терапии. 10. Текущие системные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции при скрининге;

а. Примечание. Пациенты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику, не исключаются специально, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.

11. Получили живую вакцину в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата. 12. Получали вакцину против COVID-19 менее чем за 1 неделю до введения дозы (цикл 1/день 1) и/или во время исследования получали вакцину против COVID-19 или бустерную дозу менее чем за 3 недели до оценки опухоли.

13. Исходный интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) >480 мс.

а. Примечание. Критерий не применяется к пациентам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.

14. Беременные или кормящие женщины. 15. Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или интраэпителиальной неоплазии предстательной железы.

16. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

17. История инсульта, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или желудочковой аритмии, требующая медикаментозного или механического контроля в течение последних 6 месяцев до скрининга.

а. Примечание. Текущая фибрилляция предсердий, которая находится на лечении и под контролем, разрешена.

18. Нестабильное или тяжелое неконтролируемое заболевание (например, нестабильная функция сердца, нестабильное состояние легких, включая пневмонит и/или интерстициальное заболевание легких, неконтролируемый диабет) или любое серьезное заболевание или аномальные результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск. пациенту в связи с его участием в исследовании.