Uno studio di fase 1/2, primo nell'uomo, in aperto, sull'aumento della dose di un anticorpo funzionale mirato al CSP nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.

2. Diagnosi di tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente

   1. Fase di escalation della dose: pazienti con tumori solidi (esclusi melanoma e CR epatocellulare) che hanno fallito tutte le terapie disponibili o non sono idonei per lo standard di cura (SOC).
   2. Fase di espansione della dose:

   io. Coorte A: carcinoma pancreatico avanzato o metastatico (duttale pancreatico; adenocarcinoma) che hanno fallito o non sono idonei per SOC; ii. Coorte B: carcinoma ovarico avanzato o metastatico di tipo sieroso (adenocarcinoma sieroso ovarico; cistoadenocarcinoma sieroso ovarico) che hanno fallito o non sono idonei per il SOC; iii. Coorte C: carcinoma biliare avanzato o metastatico (intraepatico, extraepatico, cistifellea) che ha fallito o non è idoneo per il SOC.

3. Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
4. Malattia misurabile secondo RECIST valutata da investigatori/radiologi del sito locale; le lesioni situate in aree precedentemente irradiate sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
5. I pazienti devono avere una lesione tumorale che può essere sottoposta a biopsia in modo sicuro e accettare di fornire un campione di tessuto fresco o d'archivio prima dell'inizio del trattamento e accettare una biopsia durante il trattamento. La biopsia durante il trattamento può essere annullata per i pazienti nella fase di aumento della dose se non è possibile prelevare un campione bioptico. Un campione d'archivio deve avere ≤6 mesi.
6. Malattia neoplastica localmente avanzata, ricorrente o metastatica che non ha risposto alla terapia standard, non è curabile con le terapie locali attualmente disponibili o per la quale non sono disponibili terapie appropriate (sulla base del giudizio dello Sperimentatore.
7. Aspettativa di vita di ≥3 mesi a giudizio dello Sperimentatore

8. Adeguata funzione ematologica basata su quanto segue:

   UN. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L b. Conta piastrinica ≥100 x 109/L c. Emoglobina ≥9,0 g/dL

9. Adeguati parametri di coagulazione basati su quanto segue:

   UN. Tempo di protrombina-International Normalized Ratio/tempo di tromboplastina parziale (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, a meno che non vengano utilizzati derivati ​​cumarinici; e B. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) <1,25 x ULN (anticoagulazione terapeutica.

   Nota: la terapia anticoagulante è consentita, se questo trattamento può essere consentito ma dovrebbe poter essere interrotto per una biopsia come giudicato se ritenuto necessario dallo sperimentatore). I parametri della coagulazione per i pazienti in terapia anticoagulante saranno interpretati secondo i parametri terapeutici istituzionali attesi.

10. Adeguata funzionalità epatica basata su quanto segue:

    UN. La bilirubina totale <1,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert [≤3,0 × ULN]) e/o gli aumenti isolati della bilirubina indiretta sono idonei per la partecipazione allo studio; B. Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche note).

11. Una funzionalità renale adeguata basata su una clearance della creatinina sierica ≥45 mL/min (insufficienza renale da normale a moderata) determinata dall'equazione di Cockcroft-Gault può essere inclusa sia nella fase di aumento della dose che in quella di espansione della dose.
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo. Per le donne in età fertile (WCBP), definite come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica o che non è stata naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi per le donne di età >55 anni, una gravidanza negativa nel siero o nelle urine il test deve essere ottenuto entro 72 ore prima del primo trattamento. WCBP dovrebbe essere sottoposto a controllo delle nascite efficace subito dopo il test negativo per la gravidanza; in caso contrario, WCBP dovrebbe sottoporsi a un test di gravidanza il giorno 1 di ogni ciclo di dosaggio, prima della somministrazione del farmaco. Qualsiasi risultato positivo o indeterminato del test di gravidanza sulle urine (UPT) deve essere confermato dal test di gravidanza su siero.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una modalità contraccettiva altamente efficace o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La contraccezione altamente efficace include contraccettivi ormonali orali, impianto contraccettivo ormonale, iniezione o cerotto, dispositivo intrauterino o completa astinenza dai rapporti sessuali.
14. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace. I maschi sessualmente attivi che non hanno subito una vasectomia e il cui partner è in grado di riprodursi, devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o usare la contraccezione di barriera da Screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
15. Capacità di aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening. La chirurgia maggiore è qualsiasi procedura operativa invasiva in cui viene eseguita una resezione più estesa, ad es. viene inserita una cavità corporea, gli organi vengono rimossi o la normale anatomia viene alterata. In generale, se viene aperta una barriera mesenchimale (cavità pleurica, peritoneo, meningi), l'intervento è considerato maggiore. Le procedure minimamente invasive (laparoscopiche) non sono considerate chirurgia maggiore, a meno che non siano considerate ad alto rischio e richiedano un'osservazione prolungata (superiore alla notte).
2. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi per la loro radioterapia e nessuna storia di polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie del sistema nervoso non centrale.
3. Terapia antitumorale, come chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata o agenti sperimentali entro cinque emivite o quattro settimane, a seconda di quale sia più breve, prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio. La terapia ormonale come mantenimento quando non c'è un cancro valutabile è consentita.
4. Metastasi attive del SNC; sono invece ammissibili i pazienti sottoposti a radioterapia e/o intervento chirurgico per il trattamento delle metastasi del SNC, neurologicamente stabili e che non assumono più dosi farmacologiche di corticosteroidi; i pazienti con metastasi leptomeningee non sono ammissibili.
5. Neoplasie primitive del SNC.
6. Evidenza di ileo metastatico alla TC.
7. Gravi condizioni gastrointestinali come evidenza clinica o radiologica di ostruzione intestinale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio;

8. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV):

   UN. Sono esclusi i pazienti con HIV.

   a.b. I pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale contro il virus dell'epatite B per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima dell'arruolamento.

   io. Nota: i pazienti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

   ii. I test di screening per l'epatite B non sono richiesti a meno che:

1. Storia nota di infezione da HBV, 2. Prescritto dall'autorità sanitaria locale. avanti Cristo. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

io. Nota: i pazienti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

ii. I test di screening per l'epatite C non sono richiesti a meno che: 1. Anamnesi nota di infezione da HCV, 2. Prescritti dall'autorità sanitaria locale. 9. Necessita di terapia immunosoppressiva. 10. Infezioni sistemiche batteriche, fungine o virali in corso allo Screening;

UN. Nota: i pazienti in profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale non sono specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.

11. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. 12. Ha ricevuto un vaccino COVID-19 meno di 1 settimana prima della somministrazione (ciclo 1/giorno 1) e/o durante lo studio ha ricevuto un vaccino COVID-19 o un richiamo meno di 3 settimane prima di una valutazione del tumore.

13. Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) >480 ms.

UN. Nota: il criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca destro o sinistro.

14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. 15. Tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o neoplasia intraepiteliale della prostata.

16. Storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

17. Storia di ictus, angina instabile, infarto del miocardio o aritmia ventricolare che richieda farmaci o controllo meccanico negli ultimi 6 mesi prima dello Screening.

UN. Nota: è consentita la fibrillazione atriale in atto in trattamento e sotto controllo.

18. Condizione medica instabile o grave non controllata (ad esempio, funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile inclusa polmonite e/o malattia polmonare interstiziale, diabete non controllato) o qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anomali che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio al paziente associato alla sua partecipazione allo studio.