Um estudo de fase 1/2, primeiro em humanos, rótulo aberto, escalonamento de dose de um anticorpo funcional direcionado a CSP em tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

2. Diagnóstico de tumores sólidos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente

   1. Estágio de escalonamento de dose: pacientes com tumores sólidos (excluindo melanoma e CR hepatocelular) que falharam em todas as terapias disponíveis ou não são elegíveis para tratamento padrão (SOC).
   2. Estágio de Expansão da Dose:

   eu. Coorte A: Câncer pancreático avançado ou metastático (ductal pancreático; adenocarcinoma) que falhou ou não é elegível para SOC; ii. Coorte B: Câncer de ovário avançado ou metastático do tipo seroso (adenocarcinoma seroso ovariano; cistadenocarcinoma seroso ovariano) que falhou ou não é elegível para SOC; iii. Coorte C: Câncer biliar avançado ou metastático (intra-hepático, extra-hepático, vesícula biliar) que falhou ou não é elegível para SOC.

3. Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Doença mensurável por RECIST conforme avaliado pelo investigador/radiologista local; lesões situadas em áreas previamente irradiadas são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
5. Os pacientes devem ter uma lesão tumoral que possa ser biopsiada com segurança e concordar em fornecer uma amostra de tecido fresco ou de arquivo antes do início do tratamento e concordar em fazer uma biópsia durante o tratamento. A biópsia durante o tratamento pode ser dispensada para pacientes no Estágio de Escalonamento de Dose se uma amostra de biópsia não for possível. Uma amostra de arquivo deve ter ≤6 meses.
6. Doença neoplásica localmente avançada, recorrente ou metastática que não respondeu à terapia padrão, não é curável por terapias locais atualmente disponíveis ou para quem não há terapias apropriadas disponíveis (com base no julgamento do Investigador.
7. Expectativa de vida de ≥3 meses no julgamento do Investigador

8. Função hematológica adequada com base no seguinte:

   a. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L b. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L c. Hemoglobina ≥9,0 g/dL

9. Parâmetros de coagulação adequados com base no seguinte:

   a. Prothrombin Time-International Normalized Ratio/tempo parcial de tromboplastina (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x LSN, a menos que sejam usados ​​derivados cumarínicos; e B. Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) <1,25 x LSN (anticoagulação terapêutica.

   Nota: A terapia anticoagulante é permitida, se este tratamento puder ser permitido, mas deve poder ser interrompido para uma biópsia, conforme julgado necessário pelo investigador). Os parâmetros de coagulação para pacientes em anticoagulação serão interpretados de acordo com os parâmetros terapêuticos institucionais esperados.

10. Função hepática adequada com base no seguinte:

    a. Bilirrubina total <1,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert [≤3,0 × LSN]) e/ou elevações isoladas de bilirrubina indireta são elegíveis para participação no estudo; b. Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas conhecidas).

11. A função renal adequada com base na depuração da creatinina sérica ≥45 mL/min (insuficiência renal normal a moderada), conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault, pode ser incluída nos estágios de Escalonamento de Dose e Expansão de Dose.
12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo. Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP), definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas à esterilização cirúrgica ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos para mulheres > 55 anos de idade, soro negativo ou gravidez na urina teste deve ser obtido dentro de 72 horas antes do primeiro tratamento. WCBP deve ser colocado em controle de natalidade eficaz logo após o teste negativo para gravidez; caso contrário, WCBP deve fazer um teste de gravidez no dia 1 de cada ciclo de dosagem, antes da administração do medicamento. Qualquer resultado de teste de gravidez de urina (UPT) positivo ou indeterminado deve ser confirmado por teste de gravidez de soro.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar um modo de contracepção altamente eficaz ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e por 120 dias após a última dose da medicação do estudo. A contracepção altamente eficaz inclui contraceptivos hormonais orais, implante de contraceptivos hormonais, injeção ou adesivo, dispositivo intrauterino ou abstinência total de relações sexuais.
14. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. Homens sexualmente ativos que não fizeram vasectomia e cuja parceira é reprodutivamente capaz devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar contracepção de barreira desde a triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
15. Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e a todos os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem. Cirurgia de grande porte é qualquer procedimento cirúrgico invasivo no qual uma ressecção mais extensa é realizada, por exemplo, uma cavidade corporal é inserida, órgãos são removidos ou a anatomia normal é alterada. Em geral, se uma barreira mesenquimal for aberta (cavidade pleural, peritônio, meninges), a cirurgia é considerada de grande porte. Procedimentos minimamente invasivos (laparoscópicos) não são considerados cirurgia de grande porte, a menos que sejam considerados de alto risco e requeiram observação prolongada (maior que a observação durante a noite).
2. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides para a radioterapia e sem história de pneumonite por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central.
3. Terapia anticancerígena, como quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada ou agentes em investigação dentro de cinco meias-vidas ou quatro semanas, o que for mais curto, antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo. A terapia hormonal como manutenção quando não há câncer avaliável é permitida.
4. Metástases ativas do SNC; no entanto, pacientes submetidos a radiação e/ou cirurgia para o tratamento de metástases no SNC, que estejam neurologicamente estáveis ​​e que não estejam mais tomando doses farmacológicas de corticosteroides são elegíveis; pacientes com metástases leptomeníngeas não são elegíveis.
5. Malignidade primária do SNC.
6. Evidência de íleo metastático na TC.
7. Condições gastrointestinais graves, como evidência clínica ou radiológica de obstrução intestinal dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo;

8. Infecção ativa conhecida com vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV):

   a. Pacientes com HIV são excluídos.

   a.b. Os pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para o vírus da hepatite B por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HBV indetectável antes da inscrição.

   eu. Observação: os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

   ii. Os testes de triagem para hepatite B não são necessários, a menos que:

1. Histórico conhecido de infecção por HBV, 2. Mandado pela autoridade de saúde local. b.c. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem.

eu. Observação: os pacientes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

ii. Os testes de triagem de hepatite C não são necessários, a menos que: 1. Histórico conhecido de infecção por HCV, 2. Mandado pela autoridade de saúde local. 9. Requer terapia imunossupressora. 10. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais sistêmicas em andamento na triagem;

a. Nota: Os pacientes em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.

11. Recebeu uma vacina viva dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. 12. Recebeu uma vacina COVID-19 menos de 1 semana antes da dosagem (Ciclo 1 / Dia 1) e/ou durante o estudo recebeu uma vacina ou reforço COVID-19 menos de 3 semanas antes de uma avaliação do tumor.

13. Intervalo QT basal corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) >480 ms.

a. Observação: o critério não se aplica a pacientes com bloqueio de ramo direito ou esquerdo.

14. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. 15. Malignidade ativa concomitante que não seja câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou neoplasia intraepitelial da próstata.

16. Histórico de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

17. Histórico de acidente vascular cerebral, angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular que requeira medicação ou controle mecânico nos últimos 6 meses antes da triagem.

a. Nota: A fibrilação atrial atual que está em tratamento e sob controle é permitida.

18. Condição médica instável ou grave não controlada (por exemplo, função cardíaca instável, condição pulmonar instável, incluindo pneumonite e/ou doença pulmonar intersticial, diabetes não controlada) ou qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, na opinião do Investigador, aumentaria o risco ao paciente associado à sua participação no estudo.