Fáze 1/2, první u člověka, otevřená studie s eskalací dávky CSP zacílené na funkční protilátku u pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

2. Diagnostika histologicky nebo cytologicky potvrzených pokročilých solidních nádorů

   1. Fáze eskalace dávky: pacienti se solidními nádory (kromě melanomu a hepatocelulární CR), u kterých selhaly všechny dostupné terapie nebo nemají nárok na standardní péči (SOC).
   2. Fáze expanze dávky:

   i. Kohorta A: Pokročilý nebo metastatický karcinom pankreatu (duktální pankreatický karcinom; adenokarcinom), kteří selhali nebo nejsou způsobilí pro SOC; ii. Skupina B: Pokročilý nebo metastatický karcinom vaječníků serózního typu (ovariální serózní adenokarcinom; ovariální serózní cystadenokarcinom), kteří selhali nebo nejsou způsobilí pro SOC; iii. Kohorta C: Pokročilý nebo metastazující biliární karcinom (intrahepatální, extrahepatální, žlučník), u kterých selhalo nebo nemají nárok na SOC.

3. Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST podle hodnocení místního zkoušejícího/radiology; léze umístěné v předchozích ozářených oblastech se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
5. Pacienti musí mít nádorovou lézi, kterou lze bezpečně odebrat biopsií, a souhlasit s poskytnutím čerstvého nebo archivního vzorku tkáně před zahájením léčby a souhlasit s biopsií během léčby. Biopsie během léčby může být upuštěna u pacientů ve fázi eskalace dávky, pokud není možný odběr vzorku biopsie. Archivní vzorek musí být ≤ 6 měsíců starý.
6. Lokálně pokročilé, recidivující nebo metastazující neoplastické onemocnění, které nereagovalo na standardní léčbu, není léčitelné v současné době dostupnými lokálními terapiemi nebo pro které nejsou dostupné žádné vhodné terapie (na základě úsudku zkoušejícího.
7. Očekávaná délka života ≥3 měsíce podle úsudku zkoušejícího

8. Přiměřená hematologická funkce založená na následujícím:

   A. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l b. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l c. Hemoglobin ≥9,0 g/dl

9. Adekvátní koagulační parametry založené na následujícím:

   A. Protrombinový čas – mezinárodní normalizovaný poměr/parciální tromboplastinový čas (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, pokud nejsou použity kumarinové deriváty; a b. Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) <1,25 x ULN (terapeutická antikoagulace.

   Poznámka: Antikoagulační léčba je povolena, pokud je tato léčba povolena, ale měla by být možné ji přerušit kvůli biopsii, jak to zkoušející považuje za nutné). Koagulační parametry u pacientů na antikoagulaci budou interpretovány podle očekávaných ústavních terapeutických parametrů.

10. Adekvátní funkce jater na základě:

    A. Celkový bilirubin <1,5 × horní hranice normálu (ULN) (pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu [≤3,0 × ULN]) a/nebo izolovaná zvýšení nepřímého bilirubinu jsou způsobilé pro účast ve studii; b. Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN u pacientů se známými jaterními metastázami).

11. Adekvátní renální funkce založená na clearance sérového kreatininu ≥45 ml/min (normální až středně těžké poškození ledvin), jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí, může být zahrnuta jak ve fázích Eskalace dávky, tak Expanze dávky.
12. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test. Pro ženy ve fertilním věku (WCBP), definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala chirurgickou sterilizaci nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců u žen starších 55 let, negativní těhotenství v séru nebo moči test musí být proveden do 72 hodin před prvním ošetřením. WCBP by měla být zavedena na účinnou antikoncepci přímo po negativním testu na těhotenství; pokud ne, pak by WCBP měl provést těhotenský test v den 1 každého dávkovacího cyklu před podáním léku. Jakýkoli pozitivní nebo neurčitý výsledek těhotenského testu z moči (UPT) musí být potvrzen těhotenským testem v séru.
13. Pacientky ve fertilním věku musí používat vysoce účinný způsob antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Mezi vysoce účinnou antikoncepci patří perorální hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepční implantát, injekce nebo náplast, nitroděložní tělísko nebo úplná abstinence od pohlavního styku.
14. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce. Sexuálně aktivní muži, kteří neprodělali vasektomii a jejichž partnerka je reproduktivní, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat bariérovou antikoncepci od screeningu do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
15. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Velká operace do 4 týdnů před screeningem. Velký chirurgický výkon je jakýkoli invazivní operační výkon, při kterém se provádí rozsáhlejší resekce, např. vnikne do tělní dutiny, odeberou se orgány nebo se změní normální anatomie. Obecně platí, že pokud dojde k otevření mezenchymální bariéry (pleurální dutina, pobřišnice, meningy), je operace považována za velkou. Minimálně invazivní (laparoskopické) výkony se nepovažují za velký chirurgický výkon, pokud nejsou považovány za vysoce rizikové a vyžadující delší pozorování (větší než noční pozorování).
2. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy pro radiační terapii a nemají v anamnéze radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) na onemocnění necentrálního nervového systému je povoleno 1 týdenní vymývání.
3. Protinádorová terapie, jako je chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie, cílená terapie nebo zkoumaná činidla během pěti poločasů nebo čtyř týdnů, podle toho, co je kratší, před podáním první dávky studované léčby. Hormonální terapie jako udržovací léčba v případě, že neexistuje vyhodnotitelná rakovina, je povolena.
4. Aktivní metastázy do CNS; způsobilí jsou však pacienti, kteří podstoupili ozařování a/nebo chirurgický zákrok pro léčbu metastáz do CNS, kteří jsou neurologicky stabilní a již neužívají farmakologické dávky kortikosteroidů; pacienti s leptomeningeálními metastázami nejsou způsobilí.
5. Primární malignita CNS.
6. Průkaz metastatického ileu na CT.
7. Závažné gastrointestinální stavy, jako jsou klinické nebo radiologické známky obstrukce střeva během 4 týdnů před vstupem do studie;

8. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV):

   A. Pacienti s HIV jsou vyloučeni.

   a.b. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu virem hepatitidy B po dobu alespoň 4 týdnů a před zařazením do studie mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

   i. Poznámka: Pacienti by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou terapii HBV.

   ii. Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

1. Známá historie infekce HBV, 2. Nařízeno místním zdravotnickým úřadem. před naším letopočtem. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C v anamnéze jsou vhodní, pokud není virová nálož HCV při screeningu detekovatelná.

i. Poznámka: Pacienti musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zařazením.

ii. Screeningové testy na hepatitidu C nejsou vyžadovány, pokud: 1. je známa infekce HCV v anamnéze, 2. není nařízeno místním zdravotnickým úřadem. 9. Vyžadující imunosupresivní léčbu. 10. Probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce při screeningu;

A. Poznámka: Pacienti s antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou profylaxií nejsou specificky vyloučeni, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.

11. Obdrželi živou vakcínu do 6 týdnů od první dávky studovaného léku. 12. Dostal vakcínu COVID-19 méně než 1 týden před podáním dávky (1. cyklus / den 1) a/nebo během studie dostal vakcínu COVID-19 nebo posilovací dávku méně než 3 týdny před hodnocením nádoru.

13. Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) >480 ms.

A. Poznámka: Kritérium se nevztahuje na pacienty s blokádou pravého nebo levého raménka.

14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. 15. Souběžná aktivní malignita jiná než nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo intraepiteliální neoplazie prostaty.

16. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

17. Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie vyžadující medikaci nebo mechanickou kontrolu během posledních 6 měsíců před screeningem.

A. Poznámka: Současná fibrilace síní, která je v léčbě a je pod kontrolou, je povolena.

18. Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav (např. nestabilní srdeční funkce, nestabilní plicní stav včetně pneumonitidy a/nebo intersticiální plicní choroby, nekontrolovaný diabetes) nebo jakékoli důležité zdravotní onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle úsudku zkoušejícího zvýšil riziko pacientovi spojenému s jeho účastí ve studii.