Vaihe 1/2, ensimmäinen ihmisessä, avoin etiketti, annoksen eskalaatiotutkimus CSP:n kohdentamisesta toiminnallisesta vasta-aineesta kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.

2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettujen edenneiden kiinteiden kasvainten diagnoosi

   1. Annoksen korotusvaihe: potilaat, joilla on kiinteitä kasvaimia (paitsi melanooma ja hepatosellulaarinen CR), joille kaikki saatavilla olevat hoidot ovat epäonnistuneet tai jotka eivät ole oikeutettuja standardihoitoon (SOC).
   2. Annoksen laajennusvaihe:

   i. Kohortti A: Pitkälle edennyt tai metastaattinen haimasyöpä (haimatiehyet; adenokarsinooma), jotka ovat epäonnistuneet tai jotka eivät ole kelvollisia SOC:iin; ii. Kohortti B: Pitkälle edennyt tai metastaattinen seroosityyppinen munasarjasyöpä (munasarjan seroosi adenokarsinooma; munasarjan seroosinen kystadenokarsinooma), jotka ovat epäonnistuneet tai jotka eivät ole kelvollisia SOC:iin; iii. Kohortti C: Pitkälle edennyt tai metastaattinen sappisyöpä (intrahepaattinen, ekstrahepaattinen, sappirakon syöpä), jotka ovat epäonnistuneet tai jotka eivät ole kelvollisia SOC:hen.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -tila 0-1.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECIST-kohtaisesti paikallisen tutkijan/radiologien arvioimana; aiemmilla säteilytetyillä alueilla sijaitsevien leesioiden katsotaan olevan mitattavissa, jos tällaisissa vaurioissa on osoitettu etenemistä.
5. Potilaalla on oltava kasvainleesio, josta voidaan ottaa biopsia turvallisesti, ja heidän on suostuttava toimittamaan tuore tai arkistoitu kudosnäyte ennen hoidon aloittamista ja suostuttava hoidon aikana tehtävään biopsiaan. Hoidon aikana tehtävästä biopsiasta voidaan luopua annoskorotusvaiheessa oleville potilaille, jos biopsianäyte ei ole mahdollista. Arkistonäytteen tulee olla ≤6 kuukautta vanha.
6. Paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen kasvainsairaus, joka ei ole vastannut tavanomaiseen hoitoon, jota ei voida parantaa tällä hetkellä saatavilla olevilla paikallisilla hoidoilla tai joille ei ole saatavilla sopivia hoitoja (tutkijan arvion perusteella).
7. Elinajanodote ≥3 kuukautta tutkijan arvion mukaan

8. Riittävä hematologinen toiminta seuraavien seikkojen perusteella:

   a. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 109/l b. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l c. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl

9. Riittävät hyytymisparametrit seuraavien seikkojen perusteella:

   a. Protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde/osittainen tromboplastiiniaika (PT-INR/PTT) < ) < 1,5 x ULN, ellei käytetä kumariinijohdannaisia; ja b. Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) <1,25 x ULN (terapeuttinen antikoagulaatio).

   Huomautus: Antikoagulaatiohoito on sallittu, jos tämä hoito voidaan sallia, mutta se pitäisi voida keskeyttää biopsiaa varten tutkijan katsoman tarpeelliseksi. Antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden hyytymisparametrit tulkitaan odotettavissa olevien laitoshoitoparametrien mukaan.

10. Riittävä maksan toiminta seuraavien seikkojen perusteella:

    a. Kokonaisbilirubiiniarvo <1,5 × normaalin yläraja (ULN) (ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymästä [≤3,0 × ULN]) ja/tai yksittäiset epäsuoran bilirubiinin nousut ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen; b. Alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN potilailla, joilla tiedetään maksametastaaseja).

11. Riittävä munuaisten toiminta, joka perustuu seerumin kreatiniinipuhdistumaan ≥45 ml/min (normaali tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta), joka on määritetty Cockcroft-Gault-yhtälöllä, voidaan sisällyttää sekä annoksen suurennus- että annoksen laajentamisvaiheeseen.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP), jotka määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukauteen peräkkäin yli 55-vuotiailla naisilla, negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaus testi on suoritettava 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä hoitoa. WCBP tulee asettaa tehokkaaseen ehkäisyyn heti sen jälkeen, kun raskaustesti on negatiivinen; jos ei, niin WCBP:n tulee tehdä raskaustesti jokaisen annostelujakson ensimmäisenä päivänä ennen lääkkeen antamista. Kaikki positiiviset tai määrittelemättömät virtsaraskaustestin (UPT) tulokset on vahvistettava seerumin raskaustestillä.
13. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäydyttävä heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy sisältää suun kautta otettavat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, hormonaalinen ehkäisyimplantti, injektio tai laastari, kohdunsisäinen väline tai täydellinen pidättäytyminen yhdynnästä.
14. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä. Seksuaalisesti aktiivisten miesten, joille ei ole tehty vasektomiaa ja joiden kumppani on lisääntymiskykyinen, on suostuttava pidättymään yhdynnästä tai käyttämään esteehkäisyä seulonnasta 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoitoannoksensa jälkeen.
15. Kyky noudattaa opintovierailuaikataulua ja kaikkia protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Isokirurgia on mikä tahansa invasiivinen leikkaus, jossa tehdään laajempi resektio, esim. ruumiinonteloon mennään, elimiä poistetaan tai normaalia anatomiaa muutetaan. Yleensä, jos mesenkymaalinen este avataan (keuhkopussin ontelo, peritoneum, aivokalvot), leikkausta pidetään suurena. Vähiten invasiivisia (laparoskooppisia) toimenpiteitä ei pidetä suurena leikkauksena, ellei niitä katsota suureksi riskiksi ja vaativat pitkäkestoista (suurempaa kuin yön yli tapahtuvaa tarkkailua).
2. Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja sädehoitoon, eikä heillä ole aiempia säteilykeuhkotulehduksia. Palliatiivisen säteilyn (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) hoitoon sallitaan 1 viikon huuhtoutuminen muihin kuin keskushermoston sairauksiin.
3. Syövän vastainen hoito, kuten kemoterapia, immunoterapia, hormonihoito, kohdennettu hoito tai tutkimusaineet viiden puoliintumisajan tai neljän viikon sisällä, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen antamista. Hormonihoito ylläpitona, kun arvioitavissa olevaa syöpää ei ole, on sallittu.
4. aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet; kuitenkin potilaat, joille on tehty säteilytys ja/tai leikkaus keskushermoston etäpesäkkeiden hoitamiseksi, jotka ovat neurologisesti stabiileja ja jotka eivät enää käytä farmakologisia kortikosteroidiannoksia, ovat kelvollisia; potilaat, joilla on leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, eivät ole kelvollisia.
5. Primaarinen keskushermoston pahanlaatuisuus.
6. Todisteet metastaattisesta ileuksesta TT:ssä.
7. Vaikeat maha-suolikanavan sairaudet, kuten kliiniset tai radiologiset todisteet suolen tukkeutumisesta 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa;

8. Tunnettu aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B:n (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa:

   a. HIV-potilaat suljetaan pois.

   a.b. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet hepatiitti B -viruksen antiviraalista hoitoa vähintään 4 viikon ajan ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen ilmoittautumista.

   i. Huomautus: Potilaiden tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja seurata paikallisia ohjeita HBV-viruksen vastaisesta hoidosta tutkimustoimenpiteen päätyttyä.

   ii. Hepatiitti B -seulontatestejä ei vaadita, ellei:

1. Tunnettu HBV-infektio, 2. Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttama. eKr. Potilaat, joilla on ollut hepatiitti C -virusinfektio, ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa.

i. Huomautus: Potilaiden on saatava hoitava viruslääkitys loppuun vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.

ii. C-hepatiittiseulontatestejä ei vaadita, ellei: 1. tunnettu HCV-infektio, 2. Paikallisen terveysviranomaisen määräämä. 9. Immunosuppressiivisen hoidon vaatiminen. 10. Jatkuvat systeemiset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot seulonnassa;

a. Huomautus: Potilaita, jotka saavat antimikrobista, sieni- tai viruslääkettä estolääkitystä, ei suljeta pois erityisesti, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät.

11. Sai elävän rokotteen 6 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. 12. Sai COVID-19-rokotteen alle 1 viikko ennen annosta (sykli 1 / päivä 1) ja/tai tutkimuksen aikana sai COVID-19-rokotteen tai tehosterokotteen alle 3 viikkoa ennen kasvainarviointia.

13. Lähtötilanteen QT-aika korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) >480 ms.

a. Huomautus: Kriteeri ei koske potilaita, joilla on oikean tai vasemman nipun haarakatkos.

14. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. 15. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen syöpä, muu kuin ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia.

16. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

17. Aiemmin aivohalvaus, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai kammiorytmi, joka vaatii lääkitystä tai mekaanista kontrollia viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.

a. Huomautus: Nykyinen eteisvärinä, joka on hoidossa ja hallinnassa, on sallittu.

18. Epästabiili tai vakava hallitsematon sairaus (esim. epävakaa sydämen toiminta, epävakaa keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkotulehdus ja/tai interstitiaalinen keuhkosairaus, hallitsematon diabetes) tai mikä tahansa tärkeä sairaus tai poikkeava laboratoriolöydös, joka tutkijan arvion mukaan lisää riskiä potilaalle, joka liittyy hänen osallistumiseensa tutkimukseen.