Fázis 1/2, első emberben, nyílt, dóziseszkalációs vizsgálat egy CSP célzó funkcionális ellenanyagról szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő legalább 18 éves a beleegyezés aláírásakor.

2. Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid daganatok diagnózisa

   1. Dózisemelési szakasz: szolid daganatos betegek (kivéve a melanomát és a hepatocelluláris CR-t), akiknél az összes rendelkezésre álló terápia sikertelen volt, vagy nem jogosultak standard ellátásra (SOC).
   2. Dózis-kiterjesztési szakasz:

   én. A kohorsz: előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigyrák (hasnyálmirigy-duktális; adenokarcinóma), akik sikertelennek bizonyultak, vagy nem jogosultak SOC-ra; ii. B kohorsz: előrehaladott vagy metasztatikus petefészekrák, savós típusú (petefészek savós adenokarcinóma; petefészek savós cisztadenokarcinóma), akik sikertelennek bizonyultak, vagy nem jogosultak SOC-ra; iii. C kohorsz: előrehaladott vagy metasztatikus eperák (intrahepatikus, extrahepatikus, epehólyagrák), akik sikertelennek bizonyultak, vagy nem jogosultak SOC-ra.

3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) státusza 0-1.
4. Mérhető betegség RECIST-enként, a helyi helyszíni kutató/radiológusok által értékelve; a korábban besugárzott területeken található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
5. A betegeknek olyan daganatos elváltozással kell rendelkezniük, amelyből biztonságosan biopsziát lehet venni, és hozzá kell járulniuk ahhoz, hogy a kezelés megkezdése előtt friss vagy archivált szövetmintát adjanak, és beleegyezzenek a kezelés közbeni biopsziába. Ha a biopsziás minta nem lehetséges, a kezelés közbeni biopsziát el lehet tekinteni a dózisemelési szakaszban lévő betegeknél. Az archív mintának legalább 6 hónaposnak kell lennie.
6. Lokálisan előrehaladott, visszatérő vagy metasztatikus neoplasztikus betegség, amely nem reagált a standard terápiára, nem gyógyítható a jelenleg elérhető helyi terápiákkal, vagy amelyre nem állnak rendelkezésre megfelelő terápiák (a Vizsgáló megítélése alapján).
7. A vizsgáló megítélése szerint várható élettartam ≥3 hónap

8. Megfelelő hematológiai funkció a következők alapján:

   a. Abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 109/L b. Thrombocytaszám ≥100 x 109/L c. Hemoglobin ≥9,0 g/dl

9. Megfelelő koagulációs paraméterek a következők alapján:

   a. Protrombin idő-nemzetközi normalizált arány/részleges tromboplasztin idő (PT-INR/PTT) < ) < 1,5 x ULN, kivéve, ha kumarin származékokat használnak; és b. Részleges thromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) <1,25 x ULN (terápiás antikoaguláció).

   Megjegyzés: Az antikoagulációs terápia megengedett, ha ez a kezelés megengedett, de meg kell szakítani biopszia céljából, ha a vizsgáló szükségesnek ítéli). Az antikoaguláns betegek véralvadási paramétereit a várható intézményi terápiás paraméterek szerint kell értelmezni.

10. Megfelelő májfunkció a következők alapján:

    a. A teljes bilirubin <1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve, ha a Gilbert-szindróma miatt emelkedett [≤3,0 × ULN]) és/vagy az indirekt bilirubinszint izolált emelkedése alkalmas a vizsgálatban való részvételre; b. Alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN ismert májmetasztázisos betegeknél).

11. A szérum kreatinin-clearance ≥45 ml/perc (normál és közepes vesekárosodás) alapján a Cockcroft-Gault egyenlettel meghatározott megfelelő vesefunkció mind a dózisemelési, mind a dóziskiterjesztési szakaszban szerepelhet.
12. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük. Fogamzóképes korú nők (WCBP): olyan ivarérett nő, aki nem esett át műtéti sterilizáción, vagy aki legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában, 55 év feletti nők esetében, negatív szérum- vagy vizeletterhesség tesztet az első kezelés előtt 72 órán belül kell elvégezni. A WCBP-t közvetlenül a negatív terhességi teszt után hatékony fogamzásgátlásra kell helyezni; ha nem, akkor a WCBP-nek terhességi tesztet kell végeznie minden adagolási ciklus 1. napján, a gyógyszer beadása előtt. Minden pozitív vagy határozatlan vizelet terhességi teszt (UPT) eredményét szérum terhességi teszttel kell megerősíteni.
13. A fogamzóképes korú nőbetegeknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás magában foglalja az orális hormonális fogamzásgátlókat, a hormonális fogamzásgátló implantátumot, az injekciót vagy tapaszt, az intrauterin eszközt vagy a nemi közösüléstől való teljes tartózkodást.
14. A férfi betegeknek el kell fogadniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazását. Azoknak a szexuálisan aktív férfiaknak, akiken nem végeztek vazektómiát, és partnerük reproduktív képességgel rendelkezik, bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a szexuális érintkezéstől vagy akadálymentesített fogamzásgátlást alkalmaznak a szűrés során a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
15. Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és az összes protokollkövetelményt.

Kizárási kritériumok:

1. Nagy műtét a szűrést megelőző 4 héten belül. Nagysebészet minden olyan invazív műtéti beavatkozás, amelynél kiterjedtebb reszekciót végeznek, pl. testüregbe lépnek, szerveket távolítanak el, vagy megváltozik a normál anatómia. Általában, ha egy mesenchymalis gát nyílik (pleura üreg, peritoneum, agyhártya), akkor a műtétet jelentősnek tekintik. A minimálisan invazív (laparoszkópos) beavatkozások nem minősülnek nagy műtétnek, kivéve, ha magas kockázatúak és hosszan tartó (nagyobb, mint az éjszakai megfigyelést) igénylik.
2. Előzetes sugárkezelés a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat a sugárkezelésükhöz, és nem szerepelnek a kórelőzményében besugárzásos tüdőgyulladás. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
3. Rákellenes terápia, például kemoterápia, immunterápia, hormonterápia, célzott terápia vagy vizsgálati szerek öt felezési időn belül vagy négy héten belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt. Hormonális terápia fenntartásként, ha nincs értékelhető rák, megengedett.
4. Aktív központi idegrendszeri metasztázisok; mindazonáltal a központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére besugárzáson és/vagy műtéten átesett, neurológiailag stabil betegek, akik már nem szednek farmakológiai dózisú kortikoszteroidokat, jogosultak erre; leptomeningealis áttétben szenvedő betegek nem alkalmasak.
5. Elsődleges központi idegrendszeri rosszindulatú daganat.
6. A metasztatikus ileus bizonyítéka CT-n.
7. Súlyos gyomor-bélrendszeri állapotok, mint például a bélelzáródás klinikai vagy radiológiai bizonyítéka a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül;

8. Ismert aktív humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés:

   a. A HIV-fertőzött betegek kizártak.

   a.b. Azok a betegek, akik hepatitis B felületi antigén-pozitívak, akkor jogosultak, ha legalább 4 hétig hepatitis B vírus elleni terápiában részesültek, és a beiratkozás előtt nem mutatható ki HBV vírusterhelésük.

   én. Megjegyzés: A betegeknek a vizsgálati beavatkozás teljes ideje alatt antivirális terápiában kell maradniuk, és a vizsgálati beavatkozás befejezése után követniük kell a HBV antivirális terápiájára vonatkozó helyi irányelveket.

   ii. Hepatitis B szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

1. HBV fertőzés ismert anamnézisében, 2. Helyi egészségügyi hatóság által előírt. időszámításunk előtt. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírusfertőzés szerepel, jogosultak arra, hogy a HCV vírusterhelés a szűrés során nem mutatható ki.

én. Megjegyzés: A betegeknek a beiratkozás előtt legalább 4 héttel el kell végezniük a gyógyító vírusellenes kezelést.

ii. Hepatitis C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha: 1. HCV-fertőzés ismert anamnézisében, 2. A helyi egészségügyi hatóság elrendelte. 9. Immunszuppresszív terápia szükséges. 10. Folyamatos szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések a szűréskor;

a. Megjegyzés: Az antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes profilaxisban részesülő betegek nincsenek kifejezetten kizárva, ha minden egyéb felvételi/kizárási kritérium teljesül.

11. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 héten belül. 12. COVID-19 vakcinát kapott kevesebb mint 1 héttel az adagolás előtt (1. ciklus / 1. nap) és/vagy a vizsgálat során kapott COVID-19 vakcinát vagy emlékeztető oltást kevesebb mint 3 héttel a daganatfelmérés előtt.

13. Fridericia módszerrel korrigált kiindulási QT intervallum (QTcF) >480 ms.

a. Megjegyzés: A kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknek jobb vagy bal oldali köteg-elágazása van.

14. Terhes vagy szoptató nőbetegek. 15. Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy a prosztata intraepiteliális neopláziáját.

16. Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.

17. A kórelőzményben szereplő stroke, instabil angina, szívinfarktus vagy gyógyszeres vagy mechanikai kontrollt igénylő kamrai aritmia a szűrést megelőző utolsó 6 hónapban.

a. Megjegyzés: A jelenlegi, kezelés alatt álló és kontroll alatt álló pitvarfibrilláció megengedett.

18. Instabil vagy súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi állapot (pl. instabil szívműködés, instabil tüdőbetegség, beleértve a tüdőgyulladást és/vagy intersticiális tüdőbetegséget, kontrollálatlan cukorbetegség) vagy bármely fontos egészségügyi betegség vagy kóros laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló megítélése szerint növelné a kockázatot a vizsgálatban való részvételével kapcsolatban álló páciensnek.