Faza 1/2, pierwsze u ludzi, otwarte badanie eskalacji dawki funkcjonalnego przeciwciała ukierunkowanego na CSP w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

2. Diagnostyka histologicznie lub cytologicznie potwierdzonych zaawansowanych guzów litych

   1. Etap zwiększania dawki: pacjenci z guzami litymi (z wyłączeniem czerniaka i CR wątrobowokomórkowej), u których zawiodły wszystkie dostępne terapie lub niekwalifikujący się do opieki standardowej (SOC).
   2. Etap zwiększania dawki:

   I. Kohorta A: Zaawansowany lub przerzutowy rak trzustki (przewodowy trzustki; gruczolakorak), u których nie powiodło się lub nie kwalifikują się do SOC; II. Kohorta B: Zaawansowany lub przerzutowy rak jajnika typu surowiczego (gruczolakorak surowiczy jajnika; surowiczy gruczolakorak jajnika), u których nie powiodło się lub nie kwalifikują się do SOC; iii. Kohorta C: Zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowy, pozawątrobowy, pęcherzyka żółciowego), u których nie powiodło się lub nie kwalifikują się do SOC.

3. Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST, oceniona przez lokalnego badacza/radiologów; zmiany umiejscowione w uprzednio napromieniowanych obszarach uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
5. Pacjenci muszą mieć zmianę nowotworową, którą można bezpiecznie poddać biopsji i wyrazić zgodę na dostarczenie świeżej lub archiwalnej próbki tkanki przed rozpoczęciem leczenia oraz wyrazić zgodę na wykonanie biopsji w trakcie leczenia. Biopsję w trakcie leczenia można odstąpić od pacjentów na etapie zwiększania dawki, jeśli pobranie próbki biopsyjnej nie jest możliwe. Próbka archiwalna musi mieć ≤6 miesięcy.
6. Miejscowo zaawansowana, nawracająca lub przerzutowa choroba nowotworowa, która nie odpowiedziała na standardowe leczenie, nie jest uleczalna za pomocą obecnie dostępnych terapii miejscowych lub dla której nie są dostępne odpowiednie terapie (na podstawie oceny badacza.
7. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące w ocenie Badacza

8. Odpowiednia funkcja hematologiczna w oparciu o:

   A. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 x 109/l b. liczba płytek krwi ≥100 x 109/l c. Hemoglobina ≥9,0 g/dl

9. Odpowiednie parametry krzepnięcia w oparciu o:

   A. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego/czas częściowej tromboplastyny ​​(PT-INR/PTT) < ) <1,5 x GGN, chyba że stosuje się pochodne kumaryny; oraz b. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) <1,25 x GGN (terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

   Uwaga: Terapia przeciwzakrzepowa jest dozwolona, ​​jeśli to leczenie jest dozwolone, ale powinno być możliwe jej przerwanie w celu wykonania biopsji, jeśli badacz uzna to za konieczne). Parametry krzepnięcia u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe będą interpretowane zgodnie z oczekiwanymi parametrami terapeutycznymi instytucji.

10. Odpowiednia czynność wątroby w oparciu o:

    A. Bilirubina całkowita <1,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że podwyższona z powodu zespołu Gilberta [≤3,0 × GGN]) i/lub pojedyncze podwyższenia bilirubiny pośredniej kwalifikują się do udziału w badaniu; B. Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby).

11. Odpowiednia czynność nerek określona na podstawie klirensu kreatyniny w surowicy ≥45 ml/min (niewydolność nerek od prawidłowego do umiarkowanego), określona za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, może być uwzględniona zarówno na etapie zwiększania dawki, jak i zwiększania dawki.
12. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WCBP), definiowanych jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej lub która nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy dla kobiet >55 roku życia, ujemna ciąża z surowicy lub moczu test należy wykonać w ciągu 72 godzin przed pierwszym zabiegiem. WCBP należy poddać skutecznej antykoncepcji bezpośrednio po uzyskaniu ujemnego wyniku testu na ciążę; jeśli nie, to WCBP powinien wykonać test ciążowy w 1. dniu każdego cyklu dawkowania, przed podaniem leku. Każdy pozytywny lub niejednoznaczny wynik testu ciążowego z moczu (UPT) musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej na czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczna antykoncepcja obejmuje doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, hormonalny implant antykoncepcyjny, zastrzyk lub plaster, wkładkę wewnątrzmaciczną lub całkowitą abstynencję od stosunku płciowego.
14. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji. Aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie przeszli wazektomii i których partnerka jest zdolna do reprodukcji, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosunku płciowego lub stosowanie mechanicznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Umiejętność przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i wszystkich wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Dużym zabiegiem chirurgicznym jest każdy inwazyjny zabieg operacyjny, w którym wykonuje się bardziej rozległą resekcję, np. wprowadza się do jamy ciała, usuwa narządy lub zmienia normalną anatomię. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli dojdzie do otwarcia bariery mezenchymalnej (jama opłucnej, otrzewnej, opon mózgowych), operację uważa się za poważną. Procedury minimalnie inwazyjne (laparoskopowe) nie są uważane za poważne operacje, chyba że są uważane za obarczone dużym ryzykiem i wymagające wydłużonej (większej niż nocna obserwacja).
2. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów do radioterapii i nie mieli historii popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym.
3. Terapia przeciwnowotworowa, taka jak chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna, terapia celowana lub badane środki w ciągu pięciu okresów półtrwania lub czterech tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Terapia hormonalna jako leczenie podtrzymujące, gdy nie ma raka, który można ocenić, jest dozwolona.
4. Aktywne przerzuty do OUN; jednakże pacjenci, którzy przeszli radioterapię i/lub operację w celu leczenia przerzutów do OUN, którzy są stabilni neurologicznie i którzy nie przyjmują już farmakologicznych dawek kortykosteroidów, kwalifikują się; pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się.
5. Pierwotny nowotwór OUN.
6. Dowody przerzutowej niedrożności jelit na CT.
7. Ciężkie stany żołądkowo-jelitowe, takie jak kliniczne lub radiologiczne objawy niedrożności jelit w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania;

8. Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV):

   A. Pacjenci z HIV są wykluczeni.

   ab Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed włączeniem do badania.

   I. Uwaga: Pacjenci powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu badania.

   II. Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B nie są wymagane, chyba że:

1. Znana historia zakażenia HBV, 2. Na polecenie lokalnych władz ds. zdrowia. pne. Pacjenci z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.

I. Uwaga: Pacjenci muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

II. Testy przesiewowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C nie są wymagane, chyba że: 1. Znana jest historia zakażenia HCV, 2. Jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia. 9. Wymagający leczenia immunosupresyjnego. 10. Trwające ogólnoustrojowe infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe podczas badań przesiewowych;

A. Uwaga: Pacjenci stosujący profilaktykę przeciwdrobnoustrojową, przeciwgrzybiczą lub przeciwwirusową nie są specjalnie wykluczani, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.

11. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. 12. Otrzymał szczepionkę COVID-19 mniej niż 1 tydzień przed dawkowaniem (Cykl 1 / Dzień 1) i/lub podczas badania otrzymał szczepionkę COVID-19 lub dawkę przypominającą mniej niż 3 tygodnie przed oceną guza.

13. Wyjściowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >480 ms.

A. Uwaga: Kryterium nie dotyczy pacjentów z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa.

14. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią. 15. Współistniejąca czynna choroba nowotworowa inna niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego.

16. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

17. Udar mózgu, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub arytmia komorowa wymagająca leczenia lub kontroli mechanicznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

A. Uwaga: obecne migotanie przedsionków, które jest leczone i pod kontrolą, jest dozwolone.

18. Niestabilny lub ciężki niekontrolowany stan medyczny (np. niestabilna czynność serca, niestabilny stan płuc, w tym zapalenie płuc i/lub śródmiąższowa choroba płuc, niekontrolowana cukrzyca) lub jakakolwiek poważna choroba medyczna lub nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych, który w ocenie badacza zwiększyłby ryzyko pacjentowi związane z jego udziałem w badaniu.