En fase 1/2, først-i-menneske, åben etiket, dosiseskaleringsundersøgelse af en CSP rettet mod funktionelt antistof i solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.

2. Diagnose af histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer

   1. Dosiseskaleringsstadiet: patienter med solide tumorer (eksklusive melanom og hepatocellulær CR), som har svigtet alle tilgængelige behandlinger eller ikke er kvalificerede til standardbehandling (SOC).
   2. Dosisudvidelsesstadiet:

   jeg. Kohorte A: Avanceret eller metastatisk bugspytkirtelcancer (pancreatisk ductal; adenokarcinom), som har svigtet eller ikke er berettiget til SOC; ii. Kohorte B: Avanceret eller metastatisk ovariecancer af den serøse type (ovarie serøst adenokarcinom; ovarie serøst cystadenocarcinom), som har svigtet eller ikke er berettiget til SOC; iii. Kohorte C: Avanceret eller metastatisk galdekræft (intrahepatisk, ekstrahepatisk, galdeblære), som har svigtet eller ikke er berettiget til SOC.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0-1.
4. Målbar sygdom pr. RECIST vurderet af lokal undersøgelsessted/radiologer; læsioner beliggende i tidligere bestrålede områder anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
5. Patienter skal have en tumorlæsion, som sikkert kan biopsieres og acceptere at give en frisk eller arkivvævsprøve før behandlingsstart og acceptere en biopsi under behandlingen. Biopsien under behandling kan fraviges for patienter i dosiseskaleringsstadiet, hvis en biopsiprøve ikke er mulig. En arkivprøve skal være ≤6 måneder gammel.
6. Lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk neoplastisk sygdom, der ikke har reageret på standardterapi, kan ikke helbredes af aktuelt tilgængelige lokale behandlinger, eller for hvem der ikke er nogen passende behandlinger tilgængelige (baseret på efterforskerens vurdering.
7. Forventet levealder på ≥3 måneder efter efterforskerens vurdering

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion baseret på følgende:

   en. Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L b. Blodpladeantal ≥100 x 109/L c. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

9. Tilstrækkelige koagulationsparametre baseret på følgende:

   en. Prothrombin Time-International Normalized Ratio/partiel tromboplastintid (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, medmindre der anvendes coumarinderivater; og b. Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) <1,25 x ULN (terapeutisk antikoagulering.

   Bemærk: Antikoagulationsbehandling er tilladt, hvis denne behandling kan tillades, men bør kunne afbrydes for en biopsi, hvis det vurderes nødvendigt af investigator). Koagulationsparametrene for patienter på anti-koagulation vil blive fortolket i henhold til forventede institutionelle terapeutiske parametre.

10. Tilstrækkelig leverfunktion baseret på følgende:

    en. Total bilirubin <1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom [≤3,0 × ULN]) og/eller isolerede forhøjelser af indirekte bilirubin er berettiget til undersøgelsesdeltagelse; b. Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN for patienter med kendte levermetastaser).

11. Tilstrækkelig nyrefunktion baseret på serumkreatininclearance ≥45 ml/min (normalt til moderat nedsat nyrefunktion) som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen kan inkluderes i både dosiseskalerings- og dosisudvidelsesstadierne.
12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest. For kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder for kvinder >55 år, en negativ serum- eller uringraviditet test skal opnås inden for 72 timer før første behandling. WCBP bør placeres på effektiv prævention direkte efter test negativ for graviditet; hvis ikke, skal WCBP have en graviditetstest på dag 1 i hver doseringscyklus før lægemiddeladministration. Ethvert positivt eller indeterminant uringraviditetstest (UPT) resultat skal bekræftes ved serumgraviditetstest.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under forsøgets varighed og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Meget effektiv prævention omfatter orale hormonelle præventionsmidler, hormonelle præventionsimplantater, injektioner eller plaster, intrauterin enhed eller fuldstændig afholdenhed fra samleje.
14. Mandlige patienter skal acceptere at bruge højeffektiv prævention. Seksuelt aktive mænd, der ikke har fået foretaget en vasektomi, og hvis partner er reproduktivt i stand, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller bruge barriereprævention fra screening gennem 120 dage efter deres sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Evne til at overholde studiebesøgsplanen og alle protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operation inden for 4 uger før screening. Større operation er ethvert invasivt operativt indgreb, hvor der udføres en mere omfattende resektion, f.eks. der kommer ind i et kropshulrum, organer fjernes, eller normal anatomi ændres. Generelt, hvis en mesenkymal barriere åbnes (pleurahulen, peritoneum, meninges), anses operationen for at være større. Minimalt invasive (laparoskopiske) procedurer betragtes ikke som større operationer, medmindre de anses for høj risiko og kræver forlænget (større observation end natten over).
2. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider til deres strålebehandling, og ingen historie med strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemets sygdom.
3. Anticancerterapi, såsom kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, målrettet terapi eller forsøgsmidler inden for fem halveringstider eller fire uger, alt efter hvad der er kortest, før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hormonbehandling som vedligeholdelse, når der ikke er nogen evaluerbar kræft, er tilladt.
4. Aktive CNS-metastaser; dog er patienter, der har gennemgået stråling og/eller kirurgi til behandling af CNS-metastaser, som er neurologisk stabile, og som ikke længere tager farmakologiske doser af kortikosteroider, berettigede; patienter med leptomeningeale metastaser er ikke kvalificerede.
5. Primær CNS malignitet.
6. Bevis for metastatisk ileus på CT.
7. Alvorlige gastrointestinale tilstande såsom kliniske eller radiologiske tegn på tarmobstruktion inden for 4 uger før studiestart;

8. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV):

   en. Patienter med HIV er udelukket.

   a.b. Patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen, er berettigede, hvis de har modtaget antiviral hepatitis B-virusbehandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før tilmelding.

   jeg. Bemærk: Patienter skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af undersøgelsesintervention.

   ii. Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

1. Kendt historie med HBV-infektion, 2. Mandat af den lokale sundhedsmyndighed. f.v.t. Patienter med en anamnese med hepatitis C-virusinfektion er berettiget, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening.

jeg. Bemærk: Patienter skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før indskrivning.

ii. Hepatitis C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre: 1. Kendt historie med HCV-infektion, 2. påbudt af lokale sundhedsmyndigheder. 9. Kræver immunsuppressiv terapi. 10. Løbende systemiske bakterie-, svampe- eller virusinfektioner ved screening;

en. Bemærk: Patienter på antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse er ikke specifikt udelukket, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.

11. Modtog en levende vaccine inden for 6 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. 12. Modtog en COVID-19-vaccine mindre end 1 uge før dosering (cyklus 1/dag 1) og/eller under undersøgelsen modtog en COVID-19-vaccine eller booster mindre end 3 uger før en tumorvurdering.

13. Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) >480 ms.

en. Bemærk: Kriteriet gælder ikke for patienter med en højre eller venstre grenblok.

14. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. 15. Samtidig aktiv malignitet bortset fra non-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi.

16. Anamnese med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

17. Anamnese med slagtilfælde, ustabil angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller mekanisk kontrol inden for de sidste 6 måneder før screening.

en. Bemærk: Aktuelt atrieflimren, der er i behandling og under kontrol, er tilladt.

18. Ustabil eller svær ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunktion, ustabil lungetilstand, herunder pneumonitis og/eller interstitiel lungesygdom, ukontrolleret diabetes) eller enhver vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der efter investigators vurdering ville øge risikoen til patienten i forbindelse med hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen.