Een fase 1/2, first-in-human, open label, dosisescalatiestudie van een CSP gericht op functioneel antilichaam in solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

2. Diagnose van histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren

   1. Dosisescalatiestadium: patiënten met solide tumoren (exclusief melanoom en hepatocellulaire CR) bij wie alle beschikbare therapieën hebben gefaald of die niet in aanmerking komen voor standaardzorg (SOC).
   2. Dosis uitbreidingsfase:

   i. Cohort A: gevorderde of gemetastaseerde pancreaskanker (ductaal pancreas; adenocarcinoom) bij wie de SOC niet is geslaagd of die niet in aanmerking komen; ii. Cohort B: gevorderde of gemetastaseerde eierstokkanker van het sereuze type (sereus adenocarcinoom van de eierstokken; sereus cystadenocarcinoom van de eierstokken) die gefaald hebben of niet in aanmerking komen voor de SOC; iii. Cohort C: gevorderde of gemetastaseerde galkanker (intrahepatisch, extrahepatisch, galblaas) die gefaald heeft of niet in aanmerking komt voor de SOC.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status van 0-1.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST zoals beoordeeld door lokale onderzoeker/radiologen; laesies die zich in eerder bestraalde gebieden bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies.
5. Patiënten moeten een tumorlaesie hebben waarvan veilig een biopsie kan worden genomen en moeten ermee instemmen om voorafgaand aan de start van de behandeling een vers of archiefweefselmonster af te staan ​​en moeten akkoord gaan met een biopsie tijdens de behandeling. Er kan worden afgezien van de biopsie tijdens de behandeling voor patiënten in de dosisescalatiefase als een biopsiemonster niet mogelijk is. Een archiefmonster moet ≤6 maanden oud zijn.
6. Lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde neoplastische ziekte die niet heeft gereageerd op standaardtherapie, niet kan worden genezen met momenteel beschikbare lokale therapieën, of voor wie geen geschikte therapieën beschikbaar zijn (op basis van het oordeel van de onderzoeker.
7. Levensverwachting van ≥3 maanden naar het oordeel van de Onderzoeker

8. Adequate hematologische functie op basis van het volgende:

   A. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/L b. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L c. Hemoglobine ≥9,0 g/dl

9. Adequate stollingsparameters op basis van het volgende:

   A. Protrombinetijd-internationaal genormaliseerde ratio/partiële tromboplastinetijd (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, tenzij coumarinederivaten worden gebruikt; en B. Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) <1,25 x ULN (therapeutische antistolling.

   Opmerking: Antistollingstherapie is toegestaan, als deze behandeling kan worden toegestaan, maar moet kunnen worden onderbroken voor een biopsie, naar het oordeel van de onderzoeker. De stollingsparameters voor patiënten die antistolling krijgen, zullen worden geïnterpreteerd volgens de verwachte institutionele therapeutische parameters.

10. Adequate leverfunctie op basis van het volgende:

    A. Totaal bilirubine <1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (tenzij verhoogd als gevolg van het syndroom van Gilbert [≤3,0 × ULN]) en/of geïsoleerde verhogingen van indirect bilirubine komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; B. Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met bekende levermetastasen).

11. Adequate nierfunctie op basis van serumcreatinineklaring ≥ 45 ml/min (normale tot matige nierfunctiestoornis) zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking kan worden opgenomen in zowel de dosisescalatie als de dosisexpansiefase.
12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP), gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor vrouwen >55 jaar, een negatieve serum- of urinezwangerschap test moet binnen 72 uur vóór de eerste behandeling worden verkregen. WCBP moet direct na een negatieve zwangerschapstest op effectieve anticonceptie worden geplaatst; zo niet, dan moet WCBP een zwangerschapstest ondergaan op dag 1 van elke doseringscyclus, voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel. Elk positief of onbepaald resultaat van de urinezwangerschapstest (UPT) moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest.
13. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken of zich onthouden van heteroseksuele activiteit voor de duur van het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Zeer effectieve anticonceptie omvat orale hormonale anticonceptiva, implantaten voor hormonale anticonceptie, injectie of pleister, spiraaltje of volledige onthouding van geslachtsgemeenschap.
14. Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie. Seksueel actieve mannen die geen vasectomie hebben ondergaan en van wie de partner reproductief in staat is, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of barrière-anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 120 dagen na hun laatste dosis studiebehandeling.
15. Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en alle protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening. Een grote operatie is elke invasieve operatieve ingreep waarbij een uitgebreidere resectie wordt uitgevoerd, b.v. een lichaamsholte wordt ingevoerd, organen worden verwijderd of de normale anatomie wordt gewijzigd. Als een mesenchymale barrière wordt geopend (pleuraholte, peritoneum, meninges), wordt de operatie in het algemeen als ingrijpend beschouwd. Minimaal invasieve (laparoscopische) ingrepen worden niet als grote operaties beschouwd, tenzij ze als een hoog risico worden beschouwd en langdurige observatie vereisen (meer dan nachtelijke observatie).
2. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben voor hun bestralingstherapie en geen voorgeschiedenis van stralingspneumonitis. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij aandoeningen van het niet-centrale zenuwstelsel.
3. Behandeling tegen kanker, zoals chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie, gerichte therapie of onderzoeksgeneesmiddelen binnen vijf halfwaardetijden of vier weken, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Hormonale therapie als onderhoud wanneer er geen evalueerbare kanker is, is toegestaan.
4. Actieve CZS-metastasen; patiënten die bestraling en/of een operatie hebben ondergaan voor de behandeling van CZS-metastasen, die neurologisch stabiel zijn en die niet langer farmacologische doses corticosteroïden gebruiken, komen echter in aanmerking; patiënten met leptomeningeale metastasen komen niet in aanmerking.
5. Primaire CZS-maligniteit.
6. Bewijs van gemetastaseerde ileus op CT.
7. Ernstige gastro-intestinale aandoeningen zoals klinisch of radiologisch bewijs van darmobstructie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;

8. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- (HBV) of hepatitis C-virus (HCV):

   A. Patiënten met hiv zijn uitgesloten.

   a.b. Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief zijn, komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken antivirale therapie met het hepatitis B-virus hebben gekregen en een niet-detecteerbare HBV-virale lading hebben voorafgaand aan inschrijving.

   i. Opmerking: Patiënten moeten tijdens de studieinterventie op antivirale therapie blijven en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

   ii. Hepatitis B-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

1. Bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie, 2. Opgedragen door de lokale gezondheidsautoriteit. v.c. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virusinfectie komen in aanmerking als de HCV-virale belasting niet detecteerbaar is bij de screening.

i. Opmerking: Patiënten moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving een curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

ii. Hepatitis C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij: 1. Bekende geschiedenis van HCV-infectie, 2. Verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit. 9. Immunosuppressieve therapie vereist. 10. Aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties bij screening;

A. Opmerking: Patiënten die antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe krijgen, worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan.

11. Kreeg een levend vaccin binnen 6 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 12. Minder dan 1 week voorafgaand aan de dosering (cyclus 1 / dag 1) een COVID-19-vaccin hebben gekregen en/of tijdens het onderzoek een COVID-19-vaccin of booster hebben gekregen minder dan 3 weken voorafgaand aan een tumorbeoordeling.

13. Basislijn QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's methode (QTcF) >480 ms.

A. Opmerking: Criterium is niet van toepassing op patiënten met een rechter- of linkerbundeltakblok.

14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. 15. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van de cervix of prostaat intra-epitheliale neoplasie.

16. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

17. Voorgeschiedenis van een beroerte, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie of mechanische controle nodig was in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.

A. Opmerking: Huidige boezemfibrilleren die wordt behandeld en onder controle is, is toegestaan.

18. Onstabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening (bijv. onstabiele hartfunctie, onstabiele longaandoening inclusief pneumonitis en/of interstitiële longziekte, ongecontroleerde diabetes) of een belangrijke medische aandoening of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico zou verhogen aan de patiënt die betrokken is bij zijn of haar deelname aan het onderzoek.