Eine Phase 1/2, First-in-Human, Open Label, Dosiseskalationsstudie eines CSP, das auf funktionelle Antikörper in soliden Tumoren abzielt

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

2. Diagnose von histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren

   1. Dosiseskalationsstadium: Patienten mit soliden Tumoren (außer Melanom und hepatozellulärer CR), bei denen alle verfügbaren Therapien versagt haben oder die für die Standardbehandlung (SOC) nicht in Frage kommen.
   2. Dosiserweiterungsstufe:

   ich. Kohorte A: Fortgeschrittener oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreasgang; Adenokarzinom), die versagt haben oder für SOC nicht in Frage kommen; ii. Kohorte B: Fortgeschrittener oder metastasierter Eierstockkrebs vom serösen Typ (seröses Adenokarzinom der Eierstöcke; seröses Zystadenokarzinom der Eierstöcke), die erfolglos geblieben sind oder für SOC nicht in Frage kommen; iii. Kohorte C: Fortgeschrittener oder metastasierter Gallenkrebs (intrahepatisch, extrahepatisch, Gallenblase), der erfolglos war oder für SOC nicht in Frage kommt.

3. Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
4. Messbare Krankheit gemäß RECIST, wie von Prüfern/Radiologen vor Ort beurteilt; Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
5. Die Patienten müssen eine Tumorläsion haben, die sicher biopsiert werden kann, und sich bereit erklären, vor Beginn der Behandlung eine frische oder archivierte Gewebeprobe abzugeben und einer Biopsie während der Behandlung zuzustimmen. Auf die Biopsie während der Behandlung kann bei Patienten in der Dosiseskalationsphase verzichtet werden, wenn eine Biopsieprobe nicht möglich ist. Eine Archivprobe muss ≤6 Monate alt sein.
6. Lokal fortgeschrittene, rezidivierende oder metastasierte neoplastische Erkrankung, die auf eine Standardtherapie nicht angesprochen hat, durch derzeit verfügbare lokale Therapien nicht heilbar ist oder für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes.
7. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes

8. Angemessene hämatologische Funktion basierend auf Folgendem:

   A. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l b. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l c. Hämoglobin ≥9,0 g/dl

9. Angemessene Gerinnungsparameter basierend auf Folgendem:

   A. Prothrombinzeit – international normalisiertes Verhältnis/partielle Thromboplastinzeit (PT-INR/PTT) < ) < 1,5 x ULN, sofern keine Cumarinderivate verwendet werden; und B. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) < 1,25 x ULN (therapeutische Antikoagulation).

   Hinweis: Eine Antikoagulationstherapie ist zulässig, wenn diese Behandlung zulässig ist, aber nach Ermessen des Prüfarztes für eine Biopsie unterbrochen werden sollte. Die Gerinnungsparameter für Patienten unter Antikoagulation werden gemäß den erwarteten institutionellen therapeutischen Parametern interpretiert.

10. Angemessene Leberfunktion basierend auf Folgendem:

    A. Gesamtbilirubin < 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht [≤ 3,0 × ULN]) und/oder isolierte Erhöhungen des indirekten Bilirubins sind für die Studienteilnahme geeignet; B. Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit bekannten Lebermetastasen).

11. Eine ausreichende Nierenfunktion, basierend auf einer Serum-Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min (normale bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung), bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung, kann sowohl in der Dosiseskalations- als auch in der Dosisexpansionsstufe enthalten sein.
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate für Frauen > 55 Jahre auf natürliche Weise postmenopausal war, eine negative Serum- oder Urinschwangerschaft Der Test muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Behandlung durchgeführt werden. WCBP sollte direkt nach einem negativen Schwangerschaftstest auf eine wirksame Empfängnisverhütung gesetzt werden; wenn nicht, sollte WCBP an Tag 1 jedes Dosierungszyklus vor der Arzneimittelverabreichung einen Schwangerschaftstest durchführen lassen. Jedes positive oder unbestimmte Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests (UPT) muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten. Hochwirksame Verhütung umfasst orale hormonelle Kontrazeptiva, hormonelle Verhütungsimplantate, Injektionen oder Pflaster, Intrauterinpessare oder den vollständigen Verzicht auf Geschlechtsverkehr.
14. Männliche Patienten müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Sexuell aktive Männer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben und deren Partner reproduktionsfähig ist, müssen zustimmen, vom Screening bis 120 Tage nach ihrer letzten Dosis der Studienbehandlung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Barriereverhütungsmittel zu verwenden.
15. Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. Als große Operation gilt jeder invasive operative Eingriff, bei dem eine umfangreichere Resektion durchgeführt wird, z. eine Körperhöhle betreten wird, Organe entfernt werden oder die normale Anatomie verändert wird. Im Allgemeinen gilt die Öffnung einer mesenchymalen Barriere (Pleurahöhle, Bauchfell, Hirnhäute) als groß. Minimal-invasive (laparoskopische) Eingriffe gelten nicht als größere Operation, es sei denn, sie gelten als risikoreich und erfordern eine längere Beobachtung (mehr als eine Nachtüberwachung).
2. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide für ihre Strahlentherapie benötigen und keine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems zulässig.
3. Krebstherapie, wie Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hormontherapie als Erhaltungstherapie, wenn kein auswertbarer Krebs vorliegt, ist erlaubt.
4. aktive ZNS-Metastasen; Patienten, die sich einer Bestrahlung und/oder Operation zur Behandlung von ZNS-Metastasen unterzogen haben, neurologisch stabil sind und keine pharmakologischen Dosen von Kortikosteroiden mehr einnehmen, sind jedoch geeignet; Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind nicht geeignet.
5. Primäre ZNS-Malignität.
6. Nachweis eines metastasierten Ileus im CT.
7. Schwere Magen-Darm-Erkrankungen wie klinische oder radiologische Anzeichen eines Darmverschlusses innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn;

8. Bekannte aktive Infektion mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C Virus (HCV):

   A. Patienten mit HIV sind ausgeschlossen.

   ab Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, kommen in Frage, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie mit dem Hepatitis-B-Virus erhalten haben und vor der Aufnahme eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

   ich. Hinweis: Die Patienten sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für eine antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

   ii. Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

1. Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion, 2. Von der örtlichen Gesundheitsbehörde angeordnet. v. Chr. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

ich. Hinweis: Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

ii. Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn: 1. Bekannte HCV-Infektion in der Vorgeschichte, 2. Anordnung durch die örtliche Gesundheitsbehörde. 9. Erfordern einer immunsuppressiven Therapie. 10. Laufende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen beim Screening;

A. Hinweis: Patienten unter antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Prophylaxe werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.

11. Erhielt innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff. 12. Erhielt einen COVID-19-Impfstoff weniger als 1 Woche vor der Dosierung (Zyklus 1 / Tag 1) und / oder während der Studie erhielt einen COVID-19-Impfstoff oder eine Auffrischimpfung weniger als 3 Wochen vor einer Tumorbeurteilung.

13. Ausgangs-QT-Intervall, korrigiert mit der Methode von Fridericia (QTcF) >480 ms.

A. Hinweis: Kriterium gilt nicht für Patienten mit Rechts- oder Linksschenkelblock.

14. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen. 15. Gleichzeitige aktive Malignität außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder intraepithelialer Prostataneoplasie.

16. Geschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

17. Vorgeschichte von Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine medikamentöse oder mechanische Kontrolle erfordert.

A. Hinweis: Aktuelles Vorhofflimmern, das behandelt und unter Kontrolle ist, ist zulässig.

18. Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand einschließlich Pneumonitis und/oder interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierter Diabetes) oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Ermittlers das Risiko erhöhen würde an den Patienten im Zusammenhang mit seiner Teilnahme an der Studie.