En fas 1/2, först i människa, öppen etikett, dosupptrappningsstudie av en CSP som riktar in sig på funktionell antikropp i solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.

2. Diagnos av histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer

   1. Doseskaleringsstadiet: patienter med solida tumörer (exklusive melanom och hepatocellulär CR) som har misslyckats med alla tillgängliga behandlingar eller inte är berättigade till standardvård (SOC).
   2. Dosexpansionsstadiet:

   i. Kohort A: Avancerad eller metastaserad pankreascancer (bukspottkörtelduktal; adenokarcinom) som har misslyckats eller inte är berättigade till SOC; ii. Kohort B: Avancerad eller metastaserad ovariecancer av den serösa typen (seröst ovarieadenokarcinom; seröst cystadenocarcinom på äggstockarna) som har misslyckats eller inte är berättigade till SOC; iii. Kohort C: Avancerad eller metastatisk gallcancer (intrahepatisk, extrahepatisk, gallblåsa) som har misslyckats eller inte är berättigade till SOC.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0-1.
4. Mätbar sjukdom per RECIST bedömd av lokal utredare/radiologer; lesioner belägna i tidigare bestrålade områden anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
5. Patienterna måste ha en tumörskada som säkert kan biopsieras och samtycka till att tillhandahålla ett färskt eller arkiverat vävnadsprov innan behandlingen påbörjas och samtycka till en biopsi under behandlingen. Biopsi under behandling kan frångås för patienter i doseskaleringsstadiet om ett biopsiprov inte är möjligt. Ett arkivprov måste vara ≤6 månader gammalt.
6. Lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande neoplastisk sjukdom som har misslyckats med att svara på standardterapi kan inte botas med för närvarande tillgängliga lokala terapier, eller för vilka inga lämpliga terapier finns tillgängliga (baserat på utredarens bedömning.
7. Förväntad livslängd på ≥3 månader enligt utredarens bedömning

8. Adekvat hematologisk funktion baserat på följande:

   a. Absolut neutrofilantal ≥1,5 x 109/L b. Trombocytantal ≥100 x 109/L c. Hemoglobin ≥9,0 g/dL

9. Adekvata koagulationsparametrar baserat på följande:

   a. Protrombintid-Internationellt normaliserat förhållande/partiell tromboplastintid (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, om inte kumarinderivat används; och b. Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) <1,25 x ULN (terapeutisk antikoagulering.

   Obs: Antikoagulationsterapi är tillåten, om denna behandling kan tillåtas men bör kunna avbrytas för en biopsi som bedöms som nödvändig av utredaren. Koagulationsparametrarna för patienter på antikoagulation kommer att tolkas enligt förväntade institutionella terapeutiska parametrar.

10. Adekvat leverfunktion baserat på följande:

    a. Totalt bilirubin <1,5 × övre normalgräns (ULN) (såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom [≤3,0 × ULN]) och/eller isolerade förhöjningar av indirekt bilirubin är kvalificerade för studiedeltagande; b. Alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN för patienter med kända levermetastaser).

11. Adekvat njurfunktion baserat på serumkreatininclearance ≥45 ml/min (normalt till måttligt nedsatt njurfunktion) som bestäms av Cockcroft-Gaults ekvation kan inkluderas i både dosöknings- och dosexpansionsstadierna.
12. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest. För kvinnor i fertil ålder (WCBP), definierad som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd för kvinnor >55 år, en negativ serum- eller uringraviditet test måste erhållas inom 72 timmar före första behandling. WCBP bör sättas på effektiv preventivmedel direkt efter att ha testats negativt för graviditet; Om inte, bör WCBP göra ett graviditetstest på dag 1 i varje doseringscykel, före läkemedelsadministrering. Alla positiva eller indeterminanta uringraviditetstest (UPT) resultat måste bekräftas med serumgraviditetstest.
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda ett mycket effektivt preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under hela försöket och i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Mycket effektiv preventivmedel inkluderar orala hormonella preventivmedel, hormonella preventivmedelsimplantat, injektion eller plåster, intrauterin enhet eller fullständig avhållsamhet från samlag.
14. Manliga patienter måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel. Sexuellt aktiva män som inte har genomgått en vasektomi, och vars partner är reproduktionsförmåga, måste gå med på att avstå från samlag eller använda barriärpreventivmedel från screening under 120 dagar efter sin sista dos av studiebehandlingen.
15. Förmåga att följa studiebesöksschemat och alla protokollkrav.

Exklusions kriterier:

1. Större operation inom 4 veckor före screening. Stor operation är varje invasivt operativt ingrepp där en mer omfattande resektion utförs, t.ex. man går in i en kroppshåla, organ avlägsnas eller normal anatomi förändras. I allmänhet, om en mesenkymal barriär öppnas (pleurahålan, bukhinnan, hjärnhinnorna), anses operationen vara större. Minimalt invasiva (laparoskopiska) procedurer anses inte vara större operationer, såvida de inte anses vara högrisk och kräver förlängd (mer än observation över natten).
2. Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider för sin strålbehandling och ingen historia av strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar som inte är centrala nervsystemet.
3. Anticancerterapi, såsom kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, riktad terapi eller prövningsmedel inom fem halveringstider eller fyra veckor, beroende på vilket som är kortast, före administrering av den första dosen av studiebehandlingen. Hormonbehandling som underhåll när det inte finns någon utvärderbar cancer är tillåten.
4. Aktiva CNS-metastaser; dock är patienter som har genomgått strålning och/eller kirurgi för behandling av CNS-metastaser, som är neurologiskt stabila och som inte längre tar farmakologiska doser av kortikosteroider berättigade; patienter med leptomeningeala metastaser är inte berättigade.
5. Primär CNS-malignitet.
6. Bevis på metastatisk ileus på CT.
7. Allvarliga gastrointestinala tillstånd såsom kliniska eller radiologiska tecken på tarmobstruktion inom 4 veckor före studiestart;

8. Känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (HBV) eller hepatit C-virus (HCV):

   a. Patienter med HIV är exkluderade.

   a.b. Patienter som är hepatit B-ytantigenpositiva är berättigade om de har fått hepatit B-virus antiviral behandling i minst 4 veckor och har en odetekterbar HBV-virusmängd före inskrivningen.

   i. Obs: Patienter bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

   ii. Hepatit B-screeningtest krävs inte om inte:

1. Känd historia av HBV-infektion, 2. På uppdrag av lokal hälsomyndighet. före Kristus. Patienter med en historia av hepatit C-virusinfektion är berättigade om HCV-virusmängd inte kan upptäckas vid screening.

i. Obs: Patienter måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före inskrivning.

ii. Hepatit C-screeningtest krävs inte om inte: 1. Känd historia av HCV-infektion, 2. Beordrat av lokala hälsomyndigheter. 9. Kräver immunsuppressiv terapi. 10. Pågående systemiska bakterie-, svamp- eller virusinfektioner vid screening;

a. Obs: Patienter på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax exkluderas inte specifikt om alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda.

11. Fick ett levande vaccin inom 6 veckor efter första dosen av studieläkemedlet. 12. Fick ett covid-19-vaccin mindre än 1 vecka före dosering (cykel 1/dag 1) och/eller fick under studien ett covid-19-vaccin eller booster mindre än 3 veckor före en tumörbedömning.

13. Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) >480 ms.

a. Obs: Kriteriet gäller inte patienter med höger eller vänster grenblock.

14. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. 15. Samtidig aktiv malignitet annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi.

16. Historik av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

17. Historik med stroke, instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller mekanisk kontroll under de senaste 6 månaderna före screening.

a. Obs: Aktuellt förmaksflimmer som är under behandling och under kontroll är tillåtet.

18. Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. instabil hjärtfunktion, instabilt lungtillstånd inklusive pneumonit och/eller interstitiell lungsjukdom, okontrollerad diabetes) eller någon viktig medicinsk sjukdom eller onormala laboratoriefynd som enligt utredarens bedömning skulle öka risken till patienten i samband med hans eller hennes deltagande i studien.