Développement de AWZ1066S, un macrofilaricide candidat anti-Wolbachia à petite molécule (AWOL)
La filariose lymphatique et l'onchocercose sont un groupe de maladies tropicales négligées causées par la transmission de larves de vers (microfilaires) par des insectes piqueurs. Une fois qu'un humain est infecté, les larves se transforment en vers adultes qui libèrent un grand nombre de larves dans les lymphatiques pendant 5 à 15 ans. Les larves causent des lésions tissulaires entraînant les maladies invalidantes de l'éléphantiasis (gonflement des jambes et du scrotum) et la cécité des rivières. Ces maladies touchent 160 millions de personnes et sont reconnues comme des problèmes majeurs de santé publique sous les tropiques. Les traitements actuels ciblent principalement les larves mais pas les vers adultes qui vivent pendant des années, ce qui signifie que des traitements répétés sur de nombreuses années sont nécessaires. Ces cours répétés sont généralement dispensés au niveau de la population sous la forme de programmes d'administration massive de médicaments.
Pour que les vers adultes puissent se développer, se reproduire et infecter davantage d'humains, ils dépendent d'une bactérie qui vit à l'intérieur d'eux. Cette bactérie (Wolbachia) n'est pas naturellement présente chez l'homme. Certains médicaments sont capables de cibler Wolbachia, mais ils ne conviennent pas aux programmes d'administration massive de médicaments car ils doivent être administrés pendant 4 à 6 semaines et ne peuvent pas être utilisés chez les enfants ou les femmes enceintes.
AWZ1066S est un nouveau médicament développé à Liverpool qui a été montré dans des modèles expérimentaux pour cibler Wolbachia et tuer indirectement les vers parasites adultes après une cure de 7 jours. Après des tests d'innocuité approfondis sur des animaux, nous menons une phase 1, la première chez l'homme, pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses orales uniques et multiples croissantes d'AWZ1066S chez des volontaires sains. L'étude est une étude monocentrique, durera environ 1 an et se déroulera dans une unité d'essai de phase 1 dédiée. Selon le groupe auquel ils sont inscrits, les participants prendront soit une dose, deux doses ou sept doses et leur implication durera entre 38 et 45 jours. Les participants seront étroitement surveillés pour les effets indésirables.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'AWZ1066S en est aux premiers stades du développement clinique. Pour des raisons de sécurité, une conception séquentielle à dose croissante est utilisée. L'étude est en double aveugle et contrôlée par placebo. Toutes les activités de recherche seront menées dans une installation de recherche clinique de phase 1 dédiée.
La partie A comprend une conception à dose unique ascendante avec un total global de 48 participants. Ceux-ci seront étudiés dans 6 cohortes (cohortes A1 à A6), chaque cohorte étant composée de 8 participants (6 randomisés pour la dose orale d'AWZ1066S et 2 randomisés pour le placebo). Chaque participant recevra une dose unique d'AWZ1066S, à l'exception des participants de la cohorte A4 qui prendront une dose unique à jeun et une dose unique lorsqu'ils seront nourris, séparés par un minimum de 7 jours.
Les doses prévues pour la partie A sont :
Cohorte A1- 100 mg Cohorte A2- 200 mg Cohorte A3- 400 mg Cohorte A4- 800 mg à jeun et 800 mg à jeun Cohorte A5- 1200 mg Cohorte A6- 1600 mg Les participants recevront leur dose pendant leur séjour dans le centre de recherche clinique et reviendront pour des visites ambulatoires le jour 3, 4 et 10 évaluations de sécurité et prélèvements sanguins pharmacocinétiques.
La partie B comprend une conception à doses croissantes multiples, pour étudier 4 niveaux de dose dans quatre cohortes (cohortes B1 à B4), chaque cohorte étant composée de 8 participants (6 randomisés à la dose orale d'AWZ1066S et 2 randomisés au placebo). Les doses étudiées seront sélectionnées après examen des données de l'étude à dose unique (Partie A). L'intention est d'inscrire un minimum de 32 participants en bonne santé. Chaque participant recevra une dose quotidienne unique d'AWZ1066S pendant 7 jours. Les participants recevront leur dose pendant leur séjour dans l'établissement de recherche clinique et reviendront pour des visites ambulatoires les jours 3, 5, 9 et 10 pour des évaluations de sécurité et des échantillons de sang pharmacocinétiques. Une deuxième période de résidence du jour 6 au jour 8 permettra des prélèvements sanguins pharmacocinétiques et des évaluations de sécurité.
L'innocuité et la tolérabilité seront surveillées par les événements indésirables, les signes vitaux, les ECG, les analyses d'urine, l'hématologie et la biochimie de routine. L'escalade de dosage n'aura lieu qu'après examen des données de sécurité par le comité d'escalade de dose.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Merseyside
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Liverpool, Merseyside, Royaume-Uni
- Liverpool University Hospitals NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
1. Participants masculins et féminins en bonne santé 2 âgés de 18 à 65 ans 3 IMC 18,0-35,0 kg/m2, poids maximum 100 kg 4 en bonne santé, tel que déterminé par : 4a antécédents médicaux, 4b examen physique, 4c évaluation des signes vitaux, 4d ECG 12 dérivations 4e évaluations de laboratoire clinique 5 consentement éclairé et respect des restrictions de l'étude
Critère d'exclusion:
- ne veut pas respecter les restrictions en matière de contraception
- don de sang au cours des 3 derniers mois, plasma des 7 derniers jours, plaquettes des 6 dernières semaines
- consommation >14 unités d'alcool/semaine
- fumer du tabac
- médicaments concomitants, en dehors des traitements de l'asthme léger, de l'eczéma, de la contraception, du paracétamol
- remèdes à base de plantes
- antécédents d'anaphylaxie, d'allergie médicamenteuse, d'état atopique cliniquement significatif tel que déterminé par l'investigateur
- antécédents médicaux cliniquement significatifs, tels que déterminés par l'investigateur
- hépatite positive, sérologie VIH
- vaccin vivant au cours des 3 mois précédents, vaccin Covid-19 avant 14 jours
- Participants qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas participer à cette étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: AWZ1066S
AWZ1066S Partie A Cohorte A1 – 100 mg dose unique Cohorte A2 – 200 mg dose unique Cohorte A3 – 400 mg dose unique Cohorte A4 – 800 mg dose unique à jeun et 800 mg dose unique avec repas Cohorte A5 – 1200 mg dose unique Cohorte A6 – 1600 mg dose unique Les doses pour la partie B seront sélectionnées après examen des données de la partie A. Cohorte B1- AWZ1066S une fois par jour pendant 7 jours Cohorte B2- AWZ1066S une fois par jour pendant 7 jours Cohorte B3- AWZ1066S une fois par jour pendant 7 jours Cohorte B4- AWZ1066S une fois par jour pendant 7 jours. 7 jours |
Médicament candidat pour traiter la filariose lymphatique en ciblant l'endosymbionte de Wolbachia
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo Cohorte A1 - dose unique équivalente au placebo Cohorte A2 - dose unique équivalente au placebo Cohorte A3 - dose unique équivalente au placebo Cohorte A4 - dose unique équivalente au placebo à jeun et dose unique au placebo équivalent Cohorte A5 - dose unique équivalente au placebo Cohorte A6 - dose unique équivalente au placebo Les doses pour la partie B seront sélectionnées après examen des données de la partie A. Cohorte B1 - placebo équivalent une fois par jour pendant 7 jours Cohorte B2 - placebo équivalent une fois par jour pendant 7 jours Cohorte B3 - placebo équivalent une fois par jour pendant 7 jours Cohorte B4 - équivalent placebo une fois par jour pendant 7 jours |
Placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Nombre
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique d'une dose unique Cmax
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, concentration plasmatique maximale (Cmax)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique d'une dose unique tmax
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique d'une dose unique t1/2
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, demi-vie (t1/2)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique à dose unique CL/F
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, clairance totale apparente après administration orale (CL/F)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique à doses multiples Cmax
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, concentration plasmatique maximale (Cmax)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique à doses multiples tmax
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique à doses multiples t1/2
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, demi-vie (t1/2)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Pharmacocinétique à doses multiples CL/f
Délai: Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Paramètre pharmacocinétique, clairance totale apparente après administration orale (CL/F)
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Du jour de la première dose à 10 jours après la dernière dose
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Graham Devereux, MD, Liverpool School of Tropical Medicine
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Infections
- Maladies lymphatiques
- Maladies à transmission vectorielle
- Maladies parasitaires
- Maladies de la peau, parasites
- Maladies de la peau, infectieuses
- Infections à spirurides
- Infections sécrétoires
- Infections à nématodes
- Helminthiase
- Lymphœdème
- Filariose
- Éléphantiasis filarien
- Éléphantiasis
- Onchocercose
Autres numéros d'identification d'étude
- 21-059
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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