Encobini périopératoire dans le mélanome stade III mutant BRAFV600 (B/C/D) ou oligométastatique de stade IV (PREMIUM)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit pour participer
• Âgé ≥ 18 ans
• AJCC 8ème édition stade III (B/C/D), ou mélanome extracrânien oligométastatique stade IV BRAFV600 mutant, sur la base d'évaluations histologiques/cytologiques et radiologiques pour lesquelles une intervention chirurgicale est prévue, et la résection devrait éliminer toutes les tumeurs connues avec R0 marges de résection. Le « stade oligométastatique IV » est défini aux fins de cet essai comme une maladie de stade M confinée à un seul organe du corps à l'exclusion du cerveau qui peut être facilement retiré chirurgicalement avec des marges claires anticipées
• Pour les patients de stade III, confirmation de l'absence de signe de maladie métastatique à distance en utilisant les modalités d'imagerie préférées, y compris la TDM du corps ou la TEP/TDM et la TDM ou l'IRM de la tête
• Pour les patients de stade IV, confirmation de l'absence de signe de maladie métastatique non résécable ou de maladie métastatique dans plus d'un organe du corps, en utilisant les modalités d'imagerie préférées, y compris la tomodensitométrie du corps ou la TEP/TDM et la tête de tomodensitométrie ou d'IRM. Le site de la métastase ne doit pas être dans l'os, ou dans le SNC, ou dans tout autre site du corps où une résection complète n'est pas possible
• La maladie résécable prévue doit être radiologiquement mesurable à l'aide des modalités d'imagerie standard.
• Les évaluations tumorales de base doivent être effectuées dans les 28 jours précédant la randomisation
• Confirmation de la mutation BRAF V600E ou V600K
• N'a reçu aucun inhibiteur antérieur de BRAF ou de MEK
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie prévue > 12 mois
• Intervalle QTc normal (<480 msec) sur l'ECG et fraction d'éjection ventriculaire gauche dans les limites normales, évaluée par échocardiogramme ou MUGA
• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
• Plaquettes ≥100 x 109/L
• Fonction hépatique adéquate définie comme :
• Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
• Bilirubine totale <1,5 x LSN (sauf si le patient a le syndrome de Gilbert ou des métastases hépatiques, auquel cas la bilirubine doit être <3 x LSN)
• Fonction rénale adéquate définie comme :
• une créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou
• clairance de la créatinine calculée par Cockcroft-Gault de ≥ 40 mL/min
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire, à l'achèvement des questionnaires QoL et PROM et aux autres procédures décrites dans le protocole
• Les femmes en âge de procréer (WCBP) et tous les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement
• Être capable d'avaler le médicament d'essai
• Confirmation de tissu tumoral diagnostique adéquat disponible pour les études de recherche

Critère d'exclusion

• Traitement adjuvant antérieur du mélanome primitif ou loco-régional réséqué
• Autres tumeurs malignes invasives diagnostiquées au cours des 2 dernières années qui ne sont pas en rémission complète ou pour lesquelles un traitement supplémentaire est nécessaire
• Métastases cérébrales ou osseuses
• Site primitif non cutané du mélanome
• Radiothérapie préalable au site prévu pour la chirurgie
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque d'OVR (glaucome non contrôlé, hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité ou syndromes d'hypercoagulabilité)
• Fonction ventriculaire gauche <50 %
• Affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique importante, maladie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec l'essai. Les exemples incluent, mais ne sont pas limités à :
• Patients atteints d'une ischémie cardiaque non contrôlée ou d'un autre événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde (IM), nouvel angor, accident ischémique transitoire (AIT) ou nouvelle insuffisance cardiaque congestive (CCF)) au cours des 6 derniers mois
• Hypertension non contrôlée
• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire stable mais significative définie par une insuffisance cardiaque (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III ou IV ou une angine de poitrine fréquente
• Patients avec un intervalle QTC de base> 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure de la normale
• Présence d'infection active
• Maladie hépatique cirrhotique, hépatite B chronique active ou aiguë connue, ou hépatite C
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'Encorafenib ou au Binimetinib, ou à leurs excipients. Le binimetinib contient du lactose, de sorte que les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose seront exclus.
• Femmes enceintes, prévoyant de devenir enceintes ou allaitantes pendant la période d'essai
• Utilisation de tout autre médicament anticancéreux expérimental (une période de sevrage de 28 jours serait nécessaire)
• Utilisation d'inducteurs et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (Annexe 4 - Médicament interdit)
• VIH connu ou infection active à l'hépatite B ou à l'hépatite C
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine phosphokinase (CK, par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Affections auto-immunes nécessitant l'utilisation régulière ou intermittente de tout stéroïde systémique ou immunosuppresseur, à l'exception des inhalateurs de stéroïdes
• Toute immunothérapie au cours des 3 derniers mois
• Radiothérapie antérieure au site de la maladie dont la résection est prévue
• Participation simultanée à un essai clinique interventionnel (études observationnelles autorisées)