Perioperativa Encobini i BRAFV600 Mutant Steg III (B/C/D) eller Oligometastatic Steg IV Melanom (PREMIUM)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke att delta
• Ålder ≥ 18 år gammal
• AJCC 8:e upplagan steg III (B/C/D), eller extrakraniellt oligometastatisk stadium IV BRAFV600 mutant melanom, baserat på histologiska/cytologiska och radiologiska bedömningar för vilka operation är planerad, och resektion förväntas ta bort alla kända tumörer med R0 resektionsmarginaler. "Oligometastatisk stadium IV" definieras för syftet med denna studie som M-stadium sjukdom begränsad till ett enda kroppsorgan exklusive hjärnan som lätt kan avlägsnas kirurgiskt med förväntade tydliga marginaler
• För stadium III-patienter, bekräftelse av att inga tecken på metastaserande sjukdom på avstånd använder föredragna bildbehandlingsmetoder inklusive CT-kropp eller PET/CT och CT- eller MRI-huvud
• För stadium IV-patienter, bekräftelse på att inga tecken på inopererbar metastaserande sjukdom eller metastaserande sjukdom i mer än 1 kroppsorgan, med användning av föredragna bildbehandlingsmetoder inklusive CT-kropp eller PET/CT och CT- eller MRI-huvud. Platsen för metastasering bör inte vara i ben eller CNS, eller på något annat kroppsställe där fullständig resektion inte är möjlig
• Den planerade resekterbara sjukdomen måste vara radiologiskt mätbar med standardavbildningsmetoder.
• Baslinje tumörbedömningar måste göras inom 28 dagar före randomisering
• BRAF V600E eller V600K mutationsbekräftelse
• Fick inga tidigare BRAF- eller MEK-hämmare
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Förväntad förväntad livslängd >12 månader
• Normalt QTc-intervall (<480 msek) på EKG och vänsterkammars ejektionsfraktion inom normala gränser, bedömd med ekokardiogram eller MUGA
• Tillräcklig benmärgsfunktion definierad som:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109 /L
• Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Blodplättar ≥100 x 109/L
• Adekvat leverfunktion definieras som:
• Aspartataminotransferas (AST) och/eller alanintransaminas (ALT) ≤2,5 x övre normalgränsen (ULN)
• Totalt bilirubin <1,5 x ULN (förutom om patienten har Gilberts syndrom eller levermetastaser, i vilket fall bilirubinet måste vara <3 x ULN)
• Adekvat njurfunktion definierad som:
• ett serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller
• beräknat kreatininclearance av Cockcroft-Gault på ≥40 ml/min
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester, ifyllande av QoL och PROM frågeformulär och andra procedurer som beskrivs i protokollet
• Kvinnor i fertil ålder (WCBP) och alla sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder under hela behandlingen
• Kunna svälja provmedicinen
• Bekräftelse av adekvat diagnostisk tumörvävnad tillgänglig för forskningsstudier

Exklusions kriterier

• Tidigare adjuvant terapi för resekerat primärt eller lokoregionalt melanom
• Andra invasiva maligniteter diagnostiserade under de senaste 2 åren som inte är i fullständig remission eller för vilka ytterligare behandling krävs
• Hjärn- eller benmetastaser
• Icke-kutan primär plats för melanom
• Föregående strålbehandling till den plats som planeras för operation
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller riskfaktorer för RVO (okontrollerat glaukom, okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Vänsterkammarfunktion <50 %
• Betydande akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk sjukdom, sjukdom eller laboratorieavvikelse som enligt utredarens bedömning skulle utsätta patienten för en otillbörlig risk eller störa rättegången. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till:
• Patienter med okontrollerat ischemiskt hjärta eller annan kardiovaskulär händelse (myokardinfarkt (MI), ny angina, övergående ischemisk stroke (TIA) eller ny kronisk hjärtsvikt (CCF)) under de senaste 6 månaderna
• Okontrollerad hypertoni
• Patienter med stabil men signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad av hjärtsvikt (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III eller IV eller frekvent angina
• Patienter med baseline QTC-intervall > 480 msek på elektrokardiogram (EKG)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion under den nedre normalgränsen
• Närvaro av aktiv infektion
• Cirrotisk leversjukdom, känd kronisk aktiv eller akut hepatit B eller hepatit C
• Känd allergi eller överkänslighet mot Encorafenib eller Binimetinib, eller deras hjälpämnen. Binimetinib innehåller laktos, så patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption kommer att uteslutas.
• Kvinnor som är gravida, planerar att bli gravida eller ammar under försöksperioden
• Användning av andra prövningsläkemedel mot cancer (en tvättperiod på 28 dagar skulle krävas)
• Användning av starka inducerare och hämmare av CYP3A4 (Bilaga 4 - Förbjuden medicinering)
• Känd HIV eller aktiv Hep B eller Hep C infektion
• Patienter som har neuromuskulära störningar associerade med förhöjt kreatinfosfokinas (CK, t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Autoimmuna tillstånd som kräver regelbunden eller intermittent användning av systemiska steroider eller immunsuppressiva läkemedel, med undantag för steroidinhalatorer
• Eventuell immunterapi under de senaste 3 månaderna
• Före strålbehandling till sjukdomsplatsen planerad för resektion
• Samtidigt deltagande i en interventionell klinisk prövning (observationsstudier tillåtna)