Perioperatieve Encobini bij BRAFV600-mutant stadium III (B/C/D) of oligometastatisch stadium IV melanoom (PREMIUM)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen
• Leeftijd ≥ 18 jaar oud
• AJCC 8e editie stadium III (B/C/D), of extracraniaal oligometastatisch stadium IV BRAFV600-gemuteerd melanoom, gebaseerd op histologische/cytologische en radiologische beoordelingen waarvoor een operatie is gepland, en resectie zal naar verwachting alle bekende tumor(en) verwijderen met R0 resectie marges. 'Oligometastatisch stadium IV' wordt in het kader van dit onderzoek gedefinieerd als ziekte in het M-stadium beperkt tot een enkel lichaamsorgaan, met uitzondering van de hersenen, dat gemakkelijk chirurgisch kan worden verwijderd met verwachte duidelijke marges
• Voor stadium III-patiënten, bevestiging dat er geen bewijs is van metastatische ziekte op afstand met behulp van geprefereerde beeldvormingsmodaliteiten, waaronder CT-lichaam of PET/CT en CT- of MRI-kop
• Voor stadium IV-patiënten, bevestiging van geen bewijs van niet-reseceerbare metastatische ziekte, of metastatische ziekte in meer dan 1 lichaamsorgaan, met behulp van geprefereerde beeldvormingsmodaliteiten, waaronder CT-lichaam of PET/CT en CT- of MRI-kop. De plaats van metastase mag zich niet in het bot of het CZS bevinden, of op een andere plaats in het lichaam waar volledige resectie niet mogelijk is
• De geplande resectabele ziekte moet radiologisch meetbaar zijn met behulp van standaard beeldvormingsmodaliteiten.
• Baseline-tumorbeoordelingen moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie worden uitgevoerd
• BRAF V600E of V600K mutatie bevestiging
• Geen eerdere BRAF- of MEK-remmers gekregen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Voorspelde levensverwachting >12 maanden
• Normaal QTc-interval (<480 msec) op ECG en linkerventrikelejectiefractie binnen normale grenzen, beoordeeld met echocardiogram of MUGA
• Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
• Bloedplaatjes ≥100 x 109 /L
• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 x bovengrens van het normale bereik (ULN)
• Totaal bilirubine <1,5 x ULN (behalve als de patiënt het syndroom van Gilbert of levermetastasen heeft, in welk geval het bilirubine <3 x ULN moet zijn)
• Adequate nierfunctie gedefinieerd als:
• een serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of
• berekende creatinineklaring door Cockcroft-Gault van ≥40 ml/min
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, invullen van KvL- en PROM-vragenlijsten en andere procedures beschreven in het protocol
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) en alle seksueel actieve mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om gedurende de hele behandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken
• De proefmedicatie kunnen slikken
• Bevestiging van voldoende diagnostisch tumorweefsel beschikbaar voor onderzoeksstudies

Uitsluitingscriteria

• Voorafgaande adjuvante therapie voor gereseceerd primair of locoregionaal melanoom
• Andere invasieve maligniteiten die in de afgelopen 2 jaar zijn gediagnosticeerd en die niet in volledige remissie zijn of waarvoor aanvullende therapie nodig is
• Hersen- of botmetastasen
• Niet-cutane primaire plaats van melanoom
• Voorafgaande radiotherapie op de geplande plaats voor de operatie
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of risicofactoren voor RVO (ongecontroleerd glaucoom, oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Linkerventrikelfunctie <50%
• Significante acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, ziekte of laboratoriumafwijking die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot:
• Patiënten met ongecontroleerd ischemisch hart of ander cardiovasculair voorval (myocardinfarct (MI), nieuwe angina pectoris, beroerte transiënte ischemische aanval (TIA) of nieuw congestief hartfalen (CCF)) in de afgelopen 6 maanden
• Ongecontroleerde hypertensie
• Patiënten met een stabiele maar significante cardiovasculaire aandoening gedefinieerd door hartfalen (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III of IV of frequente angina pectoris
• Patiënten met baseline QTC-interval > 480 msec op elektrocardiogram (ECG)
• Linkerventrikelejectiefractie onder de ondergrens van normaal
• Aanwezigheid van actieve infectie
• Cirrotische leverziekte, bekende chronische actieve of acute hepatitis B of hepatitis C
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor Encorafenib of Binimetinib, of hun hulpstoffen. Binimetinib bevat lactose, dus patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie worden uitgesloten.
• Vrouwen die zwanger zijn, zwanger willen worden of borstvoeding geven tijdens de proefperiode
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen tegen kanker (een wash-outperiode van 28 dagen is vereist)
• Gebruik van sterke inductoren en remmers van CYP3A4 (Bijlage 4 - Verboden medicatie)
• Bekende HIV of actieve Hep B- of Hep C-infectie
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met verhoogde creatinefosfokinase (CK, b.v. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Auto-immuunziekten die regelmatig of intermitterend gebruik van systemische steroïden of immunosuppressiva vereisen, met uitzondering van steroïde-inhalatoren
• Elke immunotherapie in de afgelopen 3 maanden
• Voorafgaande radiotherapie op de plaats van de ziekte die gepland is voor resectie
• Gelijktijdige deelname aan een interventionele klinische studie (observationele studies toegestaan)